نشرة التشريعات في أسبوع البريدية - العدد #15 عن ( دور الجودة في سلاسل الإمداد، وتحليل النتائج بناءً على استخدام الإنحدار الخطي، وكيفية وصول الأدوية النادرة للسوق الدوائي، واختبارات السلامة والسُميّة للأدوية في الحيوانات)

مرحبا بالمنظمين حديثا إلى النشرة، والتي أنقل لكم فيها تجربتي في دراسة الماجستير التنفيذي في التشريعات الدوائية بجامعة الملك سعود 2023 م ( ‏Executive drug regulatory master in KSU) بشكل أسبوعي في صباح كل يوم أحد ☀️  

وهي لا تُعبرّ إلا عن وجهة نظر ناقلها،  راغبا بذلك توثيق الرحلة مع الآخرين ومشاركتهم طريق التعلم في أحد أعرق جامعات المملكة العربية السعودية.

ناقل هذه التجربة هو أنا عبدالعزيز آل رفده تجدني في منصة linkedin،أو منصة Twitter (X)  صيدلي بمدينة الملك سعود الطبية منذ العام 2018م حتى اليوم، وكاتب ابداعي لعديد من المقالات والنشرات البريدية منذ العام 2018م وحتى هذا اليوم.

لن أستطيع إكمال هذه الرحلة دون تشجيعك وتحفيزك لي للمضي قُدما لنشر باقي الأعداد، فبمشاركتك، وتعليقك، ونقدك الإيجابي سوف تساعدني كثيرا للإستمرار حتى النهاية.

ملاحظات مهمة 📝

لإيماني بإثراء المحتوى العربي بشكل عام، والصيدلاني بشخص خاص بدأت هذه الرحلة، وقد وصلتني عن نشرة التشريعات في أسبوع الكثير من كلمات المديح والتشجيع سواء من أعضاء هيئة التدريس، أو زملاء الدفعة الدراسية، أو ممن ينتسبون في السلك الصيدلاني بكافة قطاعاته، سعيد بأن النشرات السابقة نالت استحسانهم، وبإذن الله بأن القادم منها أجمل بهاءْ وحُلّة. 🙏🏼

أثق تماما بأن المستقبل مشرق بالكثير من الرائعين الذين بإمكانهم صنع أعمال عظيمة من شأنها إحداث أثر ايجابي في المجتمع العلمي والصحي 🪴

 التلخيص الذي ستجده في هذه النشرة وما سيليها من النشرات أتت بحسن نية  واجتهاد كبير، لذا قد لا يحالفني الحظ في ايصال الفكرة في بعض المعلومات.

أطلب منك الصفح  في ذلك، وأن تعلم يقينا بأنها قد نُقلت عن غير قصد في حال وقوع خطأ ما، وأستميحك عذرا لقاء هذا الشئ، وأعدك في تنبيهك بالمعلومة الصحيحة عندما يتضح لي غير ذلك في العدد القادم. 

استغرقت مني هذه النشرة تلخيصا، وكتابةً، وتحريرا أكثر من 10 ساعات⏰ أطلب منك أيضا لقاء هذا الجهد مشاركتها للآخرين وتوسيع نطاق نشرها لأكبر عدد ممكن. 

قراءة مُفيدة للنشرة الرابعة عشرة عدد من نشرة التشريعات في أسبوع البريدية.

المحاضرة الثانية الجودة في الصناعة الدوائية Quality in pharmaceutical industry 📉

في الأسبوع الخامس عشر من مادة الجودة في الصناعة الدوائية كان مقدم المادة مرة أخرى الدكتور خالد الفهيد مدير الجودة في شركة Amgen في كل من تركيا، والشرق الأوسط، وأفريقيا وقد كان عنوان المحاضرة هو (دور الجودة في سلاسل الإمداد).

 بدأ الدكتور خالد الفهيد محاضرته بتأكيده على أن ضبط الجودة هو أمر ضروري للغاية في سلاسل الإمداد لما يتعلق بالصناعة الدوائية، فلا بد من المختص الذي يعمل في هذا المجال أن يكون مؤهلا لهذا الدور ومدربا تدريبا جيدا Qualified person لأن الدواء سيمر بمراحل عديدة وطويلة تسمى End To End وهو خروجها من المصنع الدوائي إلى يد المستخدم النهائي وهو المريض حينما نتحدث عن منتج مثل الدواء.

فمراجعة المنتجات الدوائية تبدأ من مراحل تغليف الدواء، وتتبع المواد الخام المصنوعة بشكل دقيق، وكل سلسلة من هذه السلاسل لا بد أن تتكامل مع بعضها الآخر لأن كل مرحلة قد تعني وجود نسب عالية من الخطورة Highly risk ، وكل ذلك يجب أن يوثق ويؤرشف جيدا من قبل الشخص المختص Qualified person.

كيف كان الوضع في القرن العشرين 1900 - 2000 م ؟

سلاسل الإمداد خلال القرن العشرين كانت أقل تعقيدا بكثير من اليوم في القرن الذي نعيش فيه حاليا ما بعد 2001 م فسابقا كانت المنشأة الصناعية للدواء قريبة من بعضها البعض فيما يتعلق بصنع المواد الخام، ووضع المواد المضافة، وتغليفها، وشحنها.

ولكن اليوم أصبح العالم كله وليس في قطاع الدواء وحده أكثر اعتمادية على الدول الأخرى في بيئة تكاملية، فقد يتم جلب المادة الخام من هولندا، والمواد المضافة من السويد، وتغلف في بريطانيا، وتشحن من اليابان، وهكذا تستمر السلسلة.

لذا أصبحت الأدوار التي تتعلق بسلاسل الإمداد أشد أهمية من قبل وذلك في أمور ضبط الجودة والوقوف على كل صغيرة وكبيرة من أجل أن تصل للمستخدم النهائي وهو المريض في القطاع الدوائي بسلامة تامة. 

ما هو تعريف التوزيع Distribution ؟

في أبسط تعارفيه هو الفعل الذي يعطي أو يقوم بإيصال الشيء إلى الناس.

ما هو تعريف سلاسل الإمداد Supply chain؟ 

وفقا تعريف منظمة الصحة العالمية WHO هو: 

وببساطة هو نظام متسلسل من البشر، والأنشطة، والمعلومات، والموارد التي تكون منخرطة ومشاركة في المنتج أو الخدمة المقدمة من المورد إلى المستهلك. 

وتظهر مشاكل الامداد بالخصوص في عدم وجود التجانس والتكامل بين المشاركين في هذه السلسة لذا تظهر على السطح عدة مشاكل تبعا لذلك.

كم يبلغ من المدة لإيصال المنتجات في سلاسل الإمداد؟

بعد خروج الدواء من المصنع وتغليفه، قد يسافر عبر المحيط بالسفن، أو الجو طيراناً، أو براً مع الشاحنات، مرورا بنقاط التوزيع، والمستودعات، وقد تشمل السلسلة عدة خطوات مثل الجمارك، والمنشأة التي تستلم الدواء، ثم الصيدلية وأخيرا إلى المستخدم النهائي، ومن المعلوم بأن المنتج الدوائي هو منتج حساس وقد يتعرض خلال هذه الرحلة المعقدة والطويلة لظروف قد تؤثر على جودته مثل تعرضه للحرارة أو البرودة أو الرطوبة، أو الجفاف ... إلخ.

ما هي  التحديات التشريعية والتنظيمية في سلاسل الإمداد للمنتجات الدوائية؟ 

هناك عدة تحديات وصعوبات قد تواجه المشرعين ومنها: 

أولا) التنظيمات لما يتعلق بالتبادل التجاري Trade regulation: 

وفيها سلسلة طويلة من الاشتراطات سواء كانت شركة محلية أو عالمية في الفواتير ورسوم المشتريات وقوانينها لذا المعني بترخيص الدواء وتسهيل دخوله Marketing authorization holder يقع على عاتقه مهام ضرورية في تطبيق، وتسهيل، ومتابعة دخول الدواء للبلد المعني بجودة عالية، أيضا من مهامه  تقديم طلب للحصول على ترخيص التسويق لعقار أو جهاز طبي،  كما أنه مسؤول عن ضمان سلامة وفعالية الدواء أو الجهاز الطبي، ومراقبة تسويقه وتوزيعه أيضا. 

ثانيا) التنظيمات الجمركية customs regulation:

فيما يتعلق بسلاسل الإمداد للمنتجات الدوائية والطبية، تلعب قواعد الجمارك دورًا مهمًا في ضمان سلامة وفعالية هذه المنتجات، وتتطلب هذه القواعد عادةً تقديم مستندات معينة، مثل شهادة المنشأ وشهادة الفحص، قبل أن يتم السماح بدخول المنتجات الدوائية والطبية إلى بلد ما.

تُستخدم هذه المستندات لضمان أن المنتجات الدوائية والطبية قد تم تصنيعها وتعبئتها وفقًا للمعايير الدولية، كما أنها تساعد السلطات الجمركية في الكشف عن المنتجات المزيفة أو غير الآمنة. 

ثالثا) التنظيمات لما يتعلق بالنقل Transport regulations : 

وهنا لا بد من وجود اشتراطات مهمة ومطلوبة للمستندات والوثائق التي تؤكد عدم وجود مواد قابلة للاشتعال أو الانفجار ومتطلبات أخرى تشمل درجات الحرارة، والتغليف.

رابعا) التنظيمات الصيدلانية Pharmaceutical regulations : 

تلعب قواعد الأدوية دورًا مهمًا في ضمان سلامة وفعالية هذه المنتجات وتتطلب هذه القواعد عادةً اتخاذ تدابير معينة لضمان أن الأدوية تظل آمنة وفعالة طوال دورة حياتها.

وتكون هناك  متطلبات مثل أن يتم تصنيع الأدوية وفقًا لممارسات التصنيع الجيدة (GMP)، وذلك لضمان أن الأدوية تنتج بجودة عالية وأمان، ومتطلبات أخرى في التعبئة والتغليف والتخزين والتوزيع والتسويق كذلك.

ويجب على الشركات التي تشارك في سلاسل الإمداد للأدوية الاطلاع على قواعد الأدوية المعمول بها في البلدان التي تصنع أو تبيع أو توزع فيها الأدوية.

لماذا كل هذا الحرص والتشديد لما يتعلق بسلاسل الإمداد؟ 

أي خطأ  في هذه السلسة لأي مرحلة من مراحلها يعني انهيار كل شيء، والخسارة الفادحة التي تتكبدها الشركات، والمشترين، والحكومات، والمرضى لقاء هذا الخلل كبير للغاية، لذا لا بد في كل خطوة من هذه الخطوات ضبط عملية الجودة ووقوف المختصين المدربين على ذلك، من أجل وصول الدواء بشكل سليم وجودة عالية للمستخدم النهائي بأمان. 

فالسلسلة مرة أخرى تمر من المستودعات، للمشترين، للمتعاملين مع هذا المنتج الحساس، للتصدير أو التوريد، والتخزين، والشحن، والتنقلات المختلفة وكل سلسلة من هذه الأماكن تتطلب وجود شخص معني ومهتم بما يتعلق بسلامة المنتج وجودته. 

ما الذي تحتاجه عمليات التوزيع للمنتجات الدوائية ؟ 

الذي تحتاجه بضرورة كبرى هو وجود شبكة توزيع قوية Robust وآمنة Secure ويبدأ ذلك من المنتج نفسه والتعريف الثاني به باستخدام التقنية المتطورة في ذلك Product authenticity ، وتأمين المستودعات أيضا من احتماليات الغش أو السرقة warehouse security ، والتنقلات بالطائرة أو الشاحنات في إمكانية تتبعها ومراقبتها Cargo security ، ثم آخيرا مراقبة المنتج الدوائي بعد طرحه في الأسواق ومنع عمليات الاحتيال أو تحول المنتج من سوق إلى سوق آخر تماما Market surveillance. 

ما هي الأسئلة الضرورية التي يجب علينا أن نطرحها لما يتعلق بسلاسل الإمداد ؟ 

هناك أسئلة ضرورية يجب أن تكون موضع نقاش دائم في تطوير عملية السلاسل الدوائية وهي: 

• هل كل شخص في سلاسل الإمداد على وعي كامل بالمخاطر المحتملة الحدوث لما يتعلق بالمنتجات الدوائية؟ 
• كم هم الأشخاص الذين يتعاملون مع هذا المنتج الدوائي على وجه الدقة؟ 
• هل كل شخص في سلاسل الإمداد مدرب تدريبا جيدا وذلك في التعامل مع منتج حساس ومهم مثل الدواء؟ 
• هل هناك أصلا أي تعرضات محتملة للدواء من شأنها الإخلال بجودته؟ (لأن بعض الدول لا تعترف بأهمية الجودة من الأساس في عملية سلاسل الإمداد خصوصا بعض وكلاء الأدوية والموزعين) !

هذه الأسئلة الشائكة مهمة لأن من يتعامل مع دواء معين في النرويج الذين لهم طريقتهم الخاصة في إدارة الدواء قد يختلفون تماما عند إيصال الدواء للعراق مثلا في ظروف مناخية، وتنظيمية، وتشريعية مختلفة تمام الاختلاف ما بين هذين الدولتين، أو حتى التعامل مع الدواء بين المناطق مثلا الوسطى مع الجنوبية، أو الرياض وخميس ومشيط، وعليها فقس باقي الأمثلة. 

ما هي المخاطر المحتملة إذن؟ 

قد تكون المخاطر من البشر أنفسهم في تغيير رف دواء معين من قبل شخص ما، وقد لا يكتشف هذا الخطأ إلا من قبل موظف آخر وذلك بعد مدة طويلة وانتهاء صلاحية الدواء بسبب ذلك. 

ربما قد يكون في الخطأ يحدث في الرحلات المؤقتة في المطارات أو في الطائرات، والشاحنات وتعرض الدواء لظروف مناخية تؤثر في جودته.

أو جود أطراف متعددة أخرى في التعامل مع المنتج مثل مختلف الموردين، والمستلمين لهذا المنتج الدوائي من مختلف القطاعات.

لذا قد توجد منتجات يجب أن تكون باردة لتخضع لعمليات إدارة سلاسل الإمداد التي تعنى بالمنتجات الباردة Cold chain Management processes وفيها تكون مراقبة مستمرة بالوقت والحرارة لهذه المنتجات الحساسة للتأكد من سلامتها من الشحن، ونقاط التوزيع المختلفة، والمستودعات، ونهاية بالصيدليات ثم استلام المريض لهذا العلاج.

الصورة من موقع www.altoros.com ويظهر فيها تعقيد سلاسل الإمداد

ما هو أهمية تقييم ممرات النقل Transport lance assessment ؟

يمكن أن يؤدي النقل غير الآمن للمنتجات الدوائية إلى تلفها أو تلوثها، مما قد يؤثر على سلامتها وفعاليتها وبالتالي ظهور مخاطر صحية تهدد المرضى الذين يتلقون هذه المنتجات.

يشمل تقييم سلامة النقل تقييم العوامل التالية:

• سلامة وكفاءة المعدات المستخدمة في النقل.
• كفاءة السائقين والموظفين الآخرين المسؤولين عن النقل.
• ظروف النقل، مثل درجة الحرارة والضوء والرطوبة.
• إجراءات الطوارئ في حالة وقوع حادث.

يمكن أن يساعد تقييم سلامة النقل الشركات في اتخاذ التدابير اللازمة لضمان وصول المنتجات الدوائية إلى وجهتها بأمان وفعالية، وتعود أهمية التقييم إلى تقليل مخاطر عدة عوامل ومنها: 

• تقليل خطر تلف المنتجات أو تلوثها.
• تقليل خطر حدوث مخاطر صحية للمرضى.
• تقليل الكفاءة التشغيلية.
• تقليل من التكاليف.

على سبيل المثال الدواء الذي يجب أن يخضع للبرودة الدائمة وذلك لعدم ثباتيته في درجات الحرارة العالية 2-8 درجة مئوية ثد يذهب الدواء من الرياض إلى رفحاء في مدة 24 ساعة ويتخللها وقوف الشاحنة في عدة نقاط، أو تعطلها، أو عدة أمور من شأنها تأثر العلاج، لذا لا بد من تقييم كل شئ خاضع لهذا النقل بشكل تفصيلي. 

أو في مثال آخر ذهاب الدواء من السعودية في طقسها الحار نحو تركيا في جوها البارد، ثم الوصول لوجهتها الأخيرة مثل ليبيا التي تشابه طقس السعودية، مما يؤدي لأخطار قد تؤدي لخلل المنتج إن لم يكن هناك ضبط لدرجات الحرارة وتهيئة ظروف التخزين المثالية لذلك. 

فالأدوية التي تكون في درجات منخفضة للغاية ما بين سالب -10 حتى سالب -25 هي التي توجد في الفريزر، بينما الثلاجة هي ما بين 2-8 درجات مئوية مثل (اللقاحات، والأدوية البيولوجية) ، والحرارة المتحكم بها هي الشبيه بحرارة الغرفة ما بين 20-25 درجة مئوية، والمكان الجاف هو التي لا تزيد حرارته عن 20 درجة مئوية ورطوبة المكان لا تزيد هي الأخرى عن 40%. 

ما هي الحلول الخاملة والنشطة في التحكم ببيئة المنتج خلال عملية توزيع الدواء؟ 

قد يخضع الدواء لعدة حلول لإبقاءه في حالة مثالية مثل: 

أولا) الحلول الخاملة:

وهي التي لا تتطلب وجود أجهزة أو معدات لها مثل استخدام شحنات معزولة يضاف إليها مبردات أو ثلج للمحافظة على درجة حرارة متحكم بها. 

ثانيا) الحلول النشطة: 

تختلف عن الخاملة في كون لديها مصدر طاقة يحافظ على الحرارة مثل وجود محركات أو ثلاجات تعتمد على الطاقة ويتم مراقبتها بشكل مستمر.

ما هو الوضع الآن في القرن الواحد والعشرين وتحدياته لما يتعلق بسلاسل الإمداد في القطاع الدوائي؟ 

في قطاع الأعمال اليوم لا بد من وجود عمليات وظيفية متقاطعة فيما بين الدول كافة cross sectional process للحفاظ على عمليات النقل فالأدوية التي تأتي من أمريكا تختلف عن القادمة من استراليا أو الأردن، أو ليبيا، وهي تتعرض لعوامل جوية مختلفة تؤثر كلها على جودة المنتج وثباتيته، الذي لا بد أن يراعي بما في ذلك:

• تحسين التنسيق والتعاون بين الأقسام المختلفة.
• ضمان أن تكون القرارات متسقة مع أهداف المنظمة الشاملة.
• زيادة الكفاءة التشغيلية.

ما هي العلميات الأربعة التي تضمن سلسلة تبريد سليمة للمنتج ؟ 

يوجد هناك أربعة عناصر مهمة وهي ، تقييم المسار Lane assessment ومعرفة ما إذا كان هناك طرف ثالث يدخل في عملية نقل المنتج، ثم وجود حلول للشحن، ثم تنفيذ عملية الشحن بطريقة مثالية، وأخيرا مراقبة هذا العملية الكترونيا وتقييم النتائج ومنع الأخطار كذلك Monitor & prevention.

الصورة من حساب www.linkedin.com

ما الذي يعنيه خصائص ممرات النقل lane transportation ؟ 

 هي دراسة تقنية تهدف إلى فهم مسار النقل بشكل دقيق ومعرفة خصائصه وعادة ما يهتم بجمع وتحليل البيانات حول مسار نقل معين، وتشمل هذه البيانات التي يتم جمعها عادةً ما يلي:

• نوع النقل المستخدم (الشاحنات، الطائرات، السكك الحديدية، إلخ)
• المسافة بين نقطتي البداية والنهاية
• وقت العبور المتوقع
• تكلفة النقل
• مخاطر النقل

وتكون فوائدها الراجعة في عدة نقاط مثل أنها تساعد على تحديد طرق لتحسين الكفاءة التشغيلية، وتقليل التكاليف، ورضى العملاء. 

ما هي المخاوف والمخاطر الأخرى إذن؟ 

ولكن ما تزال هناك مراحل من عدم اليقين uncertainty  في هذه المراحل خصوصا حين وجود أطراف لا تستخدم التقنيات المتطورة في متابعة ومراقبة الظروف المناخية للأدوية في المستودعات، والشاحنات، والأيادي العاملة، والمخازن. 

وقد يكون ذلك إما فقدان للتفكير النقدي المساعد من قبل الموظفين في التنفيذ واتخاذ الخطوات المناسبة، أو وجود ثقافات واختلافات متأخرة بين منظومات العمل المختلفة، أو فقدان التحكم بالتشغيل الفعلي على أرض الميدان، أو الإعتماد الكلي على الموردين دون تتبعهم.

فمرة أخرى يجب أن تتبع عمليات الجودة في أربعة أماكن وهي (معرفة نوع المواد الخام ومصادرها، ثم جودة التشغيل في المصنع، يليها العمليات اللوجستية وتوزيع الأدوية بمختلف الطرق، وأخيرها وصولها للمنشأة الصحية في عمليات صرف الأدوية).

ما هي استراتيجيات التكامل إذن integrity strategy ؟ 

لا بد من أربعة أمور أساسية ومتكاملة وهي: 

أولا) منع الأخطاء Prevention => وهنا التركيز على جانب حماية المنتج وتخفيف الأضرار التي قد تحصل عليه، ولو حصل ذلك لا بد من تطبيق سياسيات الشفافية والمحاسبة لمنع حدوث مثل هذه الأخطاء الحساسية، وهنا يظهر أهمية ضبط الشؤون التنظيمية وتطبيق القوانين بحذافيرها. 

ثانيا) اكتشاف الأخطاء Detection => وهنا يجب تطبيق سياسيات المراقبة وتحسينها surveillance ومشاركة المعلومات المهمة المكتشفة مع الجهات المسؤولة. 

ثالثا) الإستجابة Response => وهنا لا بد من تعزيز عمليات المراقبة والوعي بها Awareness خصوصا معرفة النتائج بعد التطبيق وتحليلها. 

رابعا) التأسيس foundation => وفيها يجب تحسين اليقظة والوعي وتعزيز التعاون والتنسيق الدولي. 

ما هي المبادرات العالمية لتطبيق مبادئ الجودة في عمليات التوزيع والتي تسمى الممارسات الجيدة في التوزيع Good Distribution Practices ؟ 

في المملكة العربية السعودية يوجد هناك نظام واضح لما يتعلق بتخزين ونقل المنتجات الصيدلانية الحساسة للحرارة والتي ترتبط بالوقت أيضا Time and temperature- sensitive والتي أصدرت في العام 2013 م والتي تندرج تحت ممارسات التوزيع الجيد، وأيضا هناك الأنظمة الكندية، والأمريكية، والقوانين الأخرى الصادرة من منظمة الصحة العالمية. 

ما الذي يعنيه مصطلح مواد التغيير المرحلية Phase change material ؟ 

العديد من الشركات طورت وتبنت مفهوم المواد التي تتغير بشكل تلقائي وذكي مستجيبة للمحيط الذي تكون فيه PCMs ، وفيه في درجات الحرارة المنخفضة تتوقف الطاقة فيه وتعتمد على درجة الحرارة الخارجية لتبريد المنتج الذي بداخلها، بينما لو كان الجو في خارج الشحنة حارا فإنه يعمل على تبريد المنتج بطريقة منهجية وذكية، ومستجيبة لجميع ظروف الحرارة المختلفة

ما هو الفرق بين المواد المؤهلة Qualification والمواد المتحقق منها Validation فيما يتعلق بالجودة؟ 

باختصار المواد المؤهلة Qualification هي عملية ضمان أن المعدات والأنظمة والعمليات والموظفين قادرين على أداء وظائفهم المقصودة بشكل صحيح وفعال ويتم إجراء التأهيل قبل بدء تشغيل المعدات أو النظام أو العملية. 

بينما التحقق Validation هي عملية تأكيد أن المعدات والأنظمة والعمليات والموظفين تؤدي وظائفها المقصودة باستمرار وفقًا للمتطلبات المحددة ويتم إجراء التحقق بعد إجراء التأهيل، وعادةً ما يكون بعد فترة من التشغيل.

فالفرق الرئيسي بين التأهيل والتحقق هو أن التأهيل يؤكد أن المعدات والأنظمة والعمليات والموظفين قادرون على أداء وظائفهم المقصودة بشكل صحيح وفعال، بينما يؤكد التحقق أن المعدات والأنظمة والعمليات والموظفين تؤدي وظائفها المقصودة باستمرار وفقًا للمتطلبات المحددة.

المحاضرة الثالثة طرق البحث الصيدلانية Pharmaceutical research method 🔍

في الأسبوع الخامس عشر الدراسي قام الدكتور عبدالله السلطان تدريسنا المادة هذه المرة وهو الأستاذ المساعد في قسم الصيدلة السريرية بجامعة الملك سعود وكان عنوان المحاضرة يتطرق لمفهوم التحليل الإحصائي وتحليل نتائجه في أداة (الانحدار الخطي liner regression). 

نبه الدكتور عبدالله السلطان في بداية محاضرته على عدة نقاط وهي أنه في تحليل النتائج الإحصائية لا بد من معرفة البيانات وتصنيفها بشكل جيد ويعود سبب ذلك هو أنه مع تحديد هذه البيانات بشكل دقيق سوف تتمكن من اختيار الاختبار الاحصائي بشكل دقيق أيضا وفقا للإحصائيات التي بين يديك. 

أيضا عرج الدكتور عبدالله السلطان بأن النظرية البحثية التي يبدأ فيها الباحث هي فرضية خاطئة وبحاجة للإثبات، ومنه ينطلق الباحث في خطته البحثية وصولا لإثبات النظرية أو نقضها وفقا لمفهومي فرضية العدم والفرضية البديلة، ويتم ذلك لمعرفة قيم مثل احتماليات الخطأ أن تكون أقل من 0.05 وهي قيمة P value و الثقة البحثية في النتائج confidence interval أن تتكرر لما نسبته 95% في كل مرة يعاد فيها البحث بمختلف الظروف.

ما الذي يعنيه الانحدار الخطي liner regression ؟ 

هو طريقة إحصائية لقياس العلاقة ما بين المتغير التي تعتمد على بعضها الاخر dependent أو المتوقعة Predicted مثل نتيجة السكر التراكمي A1C المستمرة على فترة طويلة Continuous وما بين المتغيرات الأخرى التي لا تعتمد على بعضها الآخر النتيجة Outcome مثل حدوث مرض السكري. 

في السياق الصيدلاني، يمكن استخدام الانحدار الخطي لتحليل مجموعة متنوعة من العلاقات، بما في ذلك:

• العلاقة بين الدواء والاستجابة العلاجية
• العلاقة بين عامل خطر وخطر الإصابة بمرض
• العلاقة بين التعرض البيئي وتطور المرض

يمكن استخدام الانحدار الخطي لتحديد وجود علاقة بين متغيرين أو أكثر، وتحديد مقدار الارتباط بين المتغيرين، أيضا من الممكن استخدام الانحدار الخطي لتقدير قيم المتغير التابع بناءً على قيم المتغيرات المستقلة.

ومن الأمثلة على ذلك هو (دراسة تبحث عن العلاقة بين تناول الدواء وانخفاض الوزن) في هذه الدراسة، سيكون المتغير التابع dependent هو الوزن والمتغير المستقل independent هو تناول الدواء.

يمكن استخدام الانحدار الخطي لتحديد ما إذا كان هناك ارتباط بين تناول الدواء وانخفاض الوزن، فإذا وجد الانحدار الخطي ارتباطًا، يمكن استخدامه لتقدير مقدار الوزن الذي سيخسره المريض على الأرجح عند تناول الدواء.

ومن الأمثلة في الواقع التي من الممكن تطبيق الانحدار الخطي فيها هو كلما زادت سنوات الخبرة وهو المتغير المستقل Predicted + independent ، كلما زاد الراتب وهو المتغير التابع outcome + dependent وتعتبر من المتغيرات المستمرة Continuous. 

وأخيرا يمكن رسمها وفقا لجدول واضح سيمثل كلا من قيمتي س X و ص Y في جدول توضيحي يسمى Scatter plot ومن خلالها عبر عدة نقاط مفهومة يمكن رسمها لتوضيح العلاقة ما بين المتغيرات والتي تكون في نهاية المطاف الانحدار الخطي المعروف. 

بالتالي وفقا للصورة قد تكون العلاقة ما بين المتغيرات (إيجابية طردية، أو سلبية عكسية، أو لا يوجد بينهم علاقة مطلقا) وفقا للنتائج التي تظهر مع محلل البيانات أو الباحث. 

صورة توضح مفهوم Scatter لما يتعلق بالوزن المتغير المستقل والطول المتغير التابع الصورة مقتبسة من موقع wiglafjournal.com

ما الفرق ما بين الانحدار الخطي والانحدار اللوجستي؟ 

في الأسبوع الثالث عشر من نشرة التشريعات في أسبوع كان الدكتور فواز الأسمري قد شرح مفهوم logistic regression أو بالعربية الانحدار اللوجستي تجدها عبر الرابط. 

 فبالحديث عن الإنحدار اللوجستي دوما ما يكون هناك متغيرات ثنائية تحسب قيمتها ما بين (0-1)  أو جواب YES تشير للعدد 1 بينما NO تشير لرقم 0 للمتغيرات التي تشير للفئات Category variables ، فهناك عوامل الخطر مثلا للأمراض أو ما يدعى Risk factor مثل العمر والجنس، والتدخين وتعتبر عوامل غير مستقلة independent بحد ذاتها وتقع في منطقة X axis ، بينما على النقيض من ذلك هناك المتغيرات المستقلة dependent  وهي Outcome أو النتيجة وهو المرض نفسه الناتج disease وتقع في منطق Y axis. 

فالفرق الرئيسي بين الانحدار الخطي والانحدار اللوجستي هو أن الانحدار الخطي يُستخدم لتحليل البيانات ذات المتغير التابع المستمر، بينما يُستخدم الانحدار اللوجستي لتحليل البيانات ذات المتغير التابع المتصل Categorical.

في التحليل الإحصائي البحثي الصيدلاني، غالبًا ما يستخدم الانحدار الخطي لتحليل البيانات ذات المتغير التابع المستمر، مثل الوزن أو الطول أو ضغط الدم، بينما يستخدم الانحدار اللوجستي لتحليل البيانات ذات المتغير التابع المتصل، مثل الاستجابة للعلاج أو حدوث المرض، أو دراسة تبحث عن العلاقة بين العوامل الوراثية وخطر الإصابة بمرض معين. 

ما الذي تقوله القاعدة العامة وفقا لمعامل التحديد Coefficient of determination في الانحدار الخطي ونتائجه؟ 

إذا كانت العلاقة ما بين متغيرين أقل من 0.3 أو ما يمثل 30% فهذه العلاقة تعتبر علاقة ضعيفة، بينما لو كانت ما بين 0.3-0.7 فهذه علاقة متوسطة، أما لو كانت أعلى من 0.7 فهذه العلاقة قوية ويكن الاعتماد عليها.

ما الذي يفترص قبل إجراء التحليل الاحصائي للخط الانحداري أو معادلة الخط المستقيم؟ 

قبل إجرائها هي دوما ما تفترض العلاقة المنطقية ما بين المتغير المستقل والتابع هي علاقة خطية linear ، بينما معامل الخطأ residual يتم توزيعه بشكل متساوي ما بين الأرقام في معادلة الخط المستقيم، وتكون قريبة من قيمة المتوسط التي هي صفر. 

عقبها تم تدريبنا على استخدام برنامج Excel وموقع stats blue وذلك لاستخراج قيم المتغيرات وتطبيقها عمليا.

المحاضرة الرابعة سياسة اقتصاديات الدواء والصحة Pharmacoeconomic & & health policy 🚨

في الأسبوع الخامس عشر كان محاضر  المادة هذه المرة ضيفا عبر الإنترنت وقد كانت بتقديم ميغان غالاغير Meghan Gallagher وهو التي لديها خبرة طويلة وممتدة في عدة شركات عملت بها عالمية وأخيرا استقرت في شركة Bluebird وهي الجهة التي تهتم بالدراسات الاستقصائية وتصميم الأدوية الجينية للأمراض النادرة وقد كان عنوان المحاضرة هو (وصول أدوية الأمراض النادرة للأسواق).

في مستهل المحاضرة أكدت ميغان بأن وصول الأدوية للأمراض الجينية النادرة تمر بالعديد من الصعوبات نتيجة لقلة أعداد المرضى المصابين بها، بالإضافة لعدم وجود البيانات الكافية لهؤلاء المرضى، والتكلفة الكبيرة التي تتكبدها الشركات في صناعة أدوية الأمراض الجينية. 

ما الذي يعنيه مفهوم وصول الدواء إلى الأسواق market access ؟ 

هو مفهوم يعني التحسين والتطوير المستمر من بداية الدراسات السريرية للأدوية وصولا للسوق الدوائي والتي يتحقق فيها عدة مبادئ من الحقوق العلاجية للمرض مثل (المريض الصحيح، في الوقت الصحيح، وأيضا وهو المهم في محاضرة ميغان الذي هو السعر الصحيح Right price )

فإمكانية وصول الأدوية النادرة هذه ليست فقط متعلقة بالشؤون والتنظيمات الدوائية فقط Regulatory ، بل أيضا تبني المشترين هذه الأدوية وتحفيز صناعتها من قبل الحكومات والجهات الخيرية، والمنظمات غير الربحية كذلك adaptation .

فوصول الدواء للأسواق Market Access يتقاطع مع عدة مهام أساسية ورئيسية وهي (التجارب السريرية الطبية، والتسويق، والتنظيمات للشؤون الدوائية، والاحصائيات الحيوية البحثية كذلك). 

من هم الذين يشاركون في عمليات مشاركة الاستراتيجيات للمنتجات وتطويرها؟ 

هناك العديد ممن يتقاطع في عمليات دورة حياة تطوير المنتجات والمشاركة في تبني الاستراتيجيات اللازمة ومنها المشترين أنفسهم لهذه الأدوية والذي يعتمدون في قراراتهم على الشراء على نتائج الدراسات السريرية أو البيانات المأخوذة من العالم الحقيقي RWD، وتبني أساليب النمذجة في الاقتصاديات الدوائية Modeling، والشراء بناء على القيمة العائدة لهذه الأدوية المكلفة Value based. 

هل تعلم متى بدأ القرار الذي يهتم بتحفيز صناعة الأدوية اليتيمة Orphan drug ؟

في الولايات المتحدة الأمريكية خلال العام 1983 تم سن القانون الذي يحفز الشركات على صناعة الأدوية للأمراض اليتيمة أو المهملة، بينما أوروبا في العام 2000 م بدأت هي الأخرى في العمل في التشريعات المحفزة لصناعة الأدوية للأمراض اليتيمة، والتي بدورها تزايدت هذه القوانين مع تقادم السنوات لتصل إلى 92 سياسية معمول بها. 

ما الذي يعنيه الأمراض المهملة أو اليتيمة؟ 

تشير الأمراض اليتيمة أو المهملة إلى الأمراض التي تصيب عددًا صغيرًا من الأشخاص، أو التي لا يوجد لها سوق كبير، أو التي لا توجد لها علاجات فعالة، ويمكن أن تشمل هذه الأمراض السرطانات النادرة، وأمراض المناعة الذاتية، وأمراض القلب والأوعية الدموية، وأمراض الجهاز العصبي كذلك.

يعد الوصول إلى السوق (Market access) أحد التحديات الرئيسية التي تواجه تطوير الأدوية الجديدة للأمراض اليتيمة أو المهملة، وذلك لأن الشركات المصنعة لهذه الأدوية غالبًا ما تكون صغيرة ومتخصصة، ولا تمتلك الموارد المالية والتسويقية اللازمة للوصول إلى الأسواق العالمية الأخرى.

هناك عدد من العوامل التي تؤثر على الوصول إلى السوق للأدوية الجديدة للأمراض اليتيمة أو المهملة، بما في ذلك:

• الحجم الصغير للسوق: قد يكون سوق الأدوية للأمراض اليتيمة أو المهملة صغيرًا جدًا بحيث لا يكون مربحًا للشركات المصنعة.
• التكلفة العالية للتطوير والتسويق: قد تكون تكلفة تطوير وتسويق الأدوية الجديدة للأمراض اليتيمة أو المهملة عالية جدًا، مما يجعلها غير مجدية للشركات المصنعة.
• التنظيم: قد يكون التنظيم الخاص بالأدوية الجديدة للأمراض اليتيمة أو المهملة أكثر تعقيدًا من التنظيم الخاص بالأدوية الجديدة للأمراض الشائعة.

ما هي المبادرات التي تهدف إلى تحسين الوصول إلى السوق للأدوية الجديدة للأمراض اليتيمة أو المهملة؟ 

هناك عدد من المبادرات التي تهدف إلى تحسين الوصول إلى السوق للأدوية الجديدة للأمراض اليتيمة أو المهملة، بما في ذلك:

• الحوافز المالية: تقدم بعض الحكومات والهيئات التنظيمية حوافز مالية للشركات المصنعة للأدوية الجديدة للأمراض اليتيمة أو المهملة، مثل الإعفاءات الضريبية أو إعطاء المنح.
• برامج دعم السوق: تقدم بعض المنظمات غير الحكومية والمؤسسات البحثية برامج دعم السوق للأدوية الجديدة للأمراض اليتيمة أو المهملة، مثل المساعدة في التسويق والدعاية.

تلعب العلاقة بين وصول الدواء للسوق Market access مع الأمراض اليتيمة أو المهمة دورًا مهمًا في تطوير الأدوية الجديدة لهذه الأمراض، حيث يمكن أن تساعد برامج دعم الوصول إلى السوق الشركات المصنعة في تمويل وتطوير وتسويق الأدوية الجديدة للأمراض اليتيمة أو المهملة، مما يحسن من فرص توفر هذه الأدوية للمرضى الذين يحتاجون إليها.

هل هناك أمثلة عالمية قامت بمبادرات في تحسين وصول الأدوية إلى السوق الدوائي؟ 

نعم يوجد هناك أمثلة التي تهدف إلى تحسين الوصول إلى السوق للأدوية الجديدة للأمراض اليتيمة أو المهملة ومنها: 

• في الولايات المتحدة، تقدم إدارة الغذاء والدواء (FDA) برنامجًا يسمى "برنامج تطوير الأدوية وتسويقها لأمراض الأطفال النادرة" (Rare Pediatric Disease Priority Review Voucher Program) يوفر هذا البرنامج للشركات المصنعة للأدوية الجديدة للأمراض النادرة ميزة في عملية المراجعة التنظيمية، مما يمكنهم من الوصول إلى السوق بشكل أسرع.
• في الاتحاد الأوروبي، تقدم المفوضية الأوروبية برنامجًا يسمى "برنامج الابتكار في الأدوية" (Innovative Medicines Initiative) ويهدف هذا البرنامج إلى تمويل تطوير الأدوية الجديدة للأمراض النادرة والمهمة.
• في المملكة المتحدة، تقدم الحكومة برنامجًا يسمى "برنامج الأدوية اليتيمة" (Orphan Drugs Programme) هذا البرنامج للشركات المصنعة للأدوية الجديدة للأمراض اليتيمة حوافز مالية ودعمًا تسويقيًا.

كم هي أعداد المصابين بالأمراض النادرة عالميا؟ 

في الولايات المتحدة الأمريكية يوجد أقل من 200 ألف مصاب أي واحد من كل 1600 شخص يوجد لديه مرض نادر، بينما في قارة أوروبا يوجد خمسة من كل 10 آلالاف شخص يوجد لديه مرض نادر أي واحد من كل 2000 شخص. 

بحسب التقديرات يوجد عالميا 6-8 آلالاف مرض نادر في العالم والمصابين به يقدر عددهم 350 مليون شخص، وتعود أكبر المسببات لحدوثها  هي تلك المتعلقة بالأسباب الجينية والتي بدورها تشكل ما نسبته 80% من هذه الأمراض ويمثل الأطفال المصابين بالأمراض النادرة القيمة الأكبر وهو 50% من هذه الأمراض النادرة والجينية. 

في العام 2022 م في الولايات المتحدة الأمريكية يوجد هناك 50% من الأدوية التي تمت الموافقة عليها، وعالميا تضاعف نمو السوق ضعفين فيما يتعلق بالأدوية غير اليتيمة Non-Orphan  في السوق الدوائي العالمي، ومع ذلك يوجد 90% من الأمراض النادرة المعروفة لا تزال تفتقر للعلاجات التي يحتاجها المرضى بشدة!

ومن هذه الأمراض النادرة ما هو معروف مثل التصلب اللويحي  Multiple Sclerosis أو التليف الكيسي Cystic Fibrosis ، أو ما هو جديد مثل ضمور العضلات الشوكي spinal musclular atrophy وكل منها يشكل تحديا كبير في توفر علاجاته وتبني عديد الجهات تحفيز صناعته دوائيا.

كيف يمكن للموافقات المعجلة Accelerated السريعة Expediated تسريع وصول الأدوية اليتيمة للسوق الدوائي؟ 

الموافقة المعجلة (Accelerated Approval):

هي شكل من أشكال الموافقة التنظيمية التي تمنح للأدوية الجديدة التي تعالج حالات طبية خطيرة أو مهددة للحياة، والتي تلبي معايير معينة، وتسمح الموافقة المعجلة للشركات المصنعة للأدوية الجديدة بالوصول إلى السوق قبل اكتمال جميع بيانات السلامة والفعالية المطلوبة، والتي يكون فيها نقطة نهائية بديلة يتم القياس عليها Surrogate end point ويتم تدقيقها من قبل المشتري. 

بينما الموافقة السريعة (Expedited Approval):

هي شكل من أشكال الموافقة التنظيمية التي تمنح للأدوية الجديدة التي تلبي معايير معينة، مثل تحسين فعالية العلاج أو السلامة، أو تقديم علاج جديد لحالة طبية خطيرة أو مهددة للحياة، وتسمح الموافقة السريعة للشركات المصنعة للأدوية الجديدة بالوصول إلى السوق بشكل أسرع من الأدوية الجديدة العادية وفيها نوع من أنواع عدم اليقين uncertainty التي تكون فيها متابعة قليلة المدة ويتم تدقيقها هي الأخرى من قبل المشتري.

تهدف كلا النوعين إلى  تحسين وصول الأدوية للمرضى الذين يحتاجون إليها، ففي الولايات المتحدة، تمنح إدارة الغذاء والدواء (FDA) أدوية اليتيمة ميزة في عملية المراجعة التنظيمية، بما في ذلك إمكانية الموافقة المعجلة Accelerated وقد تستغرق 12 شهرا أو السريعة Expediated وقد تستغرق 6 أشهر .

هذه الموافقات تساعد الشركات المصنعة للأدوية الجديدة للوصول إلى السوق بشكل أسرع، مما يحسن من فرص توفر هذه الأدوية للمرضى الذين يحتاجون إليها، ومع ذلك، من المهم ملاحظة أن هذه الموافقات لا تزال تتطلب تقديم بيانات كافية تثبت أن الدواء آمن وفعال وهما شكلان من أشكال الموافقة التنظيمية التي تمنح للأدوية الجديدة التي تلبي معايير معينة.

ما الذي يعنيه نقطة النهائية البديلة surrogate endpoint ؟

 هي مقياس غير مباشر للنتيجة النهائية (Clinical endpoint) التي يُعتقد أنها ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالنتيجة النهائية، ويمكن استخدام النهاية البديلة للموافقة على دواء جديد قبل اكتمال بيانات السلامة والفعالية للنتيجة النهائية.

يمكن استخدام النهاية البديلة في الموافقات المعجلة للأدوية اليتيمة والمهملة، وذلك في الحالات التي يكون من الصعب أو المستحيل جمع بيانات السلامة والفعالية للنتيجة النهائية على سبيل المثال، قد يكون من الصعب أو المستحيل إجراء دراسة سريرية ضخمة كافية لجمع بيانات السلامة والفعالية للنتيجة النهائية للأمراض اليتيمة أو المهملة التي تصيب عددًا صغيرًا من الأشخاص.

ما هي المعايير المطلوبة للموافقة المعجلة Accelerated approval باستخدام النهاية البديلة؟

لكي تحصل الشركة المصنعة على موافقة معجلة باستخدام النهاية البديلة، يجب أن تثبت أن:

• الدواء آمن
• الدواء يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالنتيجة النهائية
• هناك دليل على أن الدواء يحقق فائدة سريرية ذات أهمية للمرضى

بعد الموافقة المعجلة باستخدام النهاية البديلة، يجب على الشركة المصنعة إجراء دراسة سريرية لاحقة لجمع بيانات السلامة والفعالية للنتيجة النهائية ، وفي حال لم تثبت الدراسة السريرية اللاحقة أن الدواء فعال في تحقيق النتيجة النهائية، فقد يتم سحب الموافقة من الدواء.

ما هو متوسط تكلفة علاج الأمراض الجينية للمريض الواحد لما يتعلق بالأدوية اليتيمة؟ 

متوسط تكلفة الأدوية اليتيمة تصل إلى 218 ألف دولار أمريكي للمريض الواحد سنويا بينما الأدوية التي العادية الأخرى والتي لا تندرج تحت قائمة الأدوية اليتيمة تكلف سنويا 13 ألف دولار أمريكي بحسب الاحصائيات المأخوذة عام 2022 من اليحث الذي عنوانه Disentangling the Cost of Orphan Drugs Marketed in the United States

في ظل تزايد الأسعار ما هي الحلول في ذلك فيما يتعلق بالأدوية اليتيمة للأمراض الجينية؟ 

يمكن لبعض الحكومات تحمل التكاليف المادية ولكن هناك دولا أخرى لا يمكنها ذلك، لذا هي تلجأ لمبدأ القيمة العلاجية Value based ومن ذلك المشاركة في الخطورة مع كل من مشتري الدواء، والشركة المصنعة، والمريض نفسه فيما يسمى بمصطلح Managed Entry agreement خصوصا في الأمراض التي يكتنفها الغموض وعدم اليقين uncertainty.

فيما يتعلق بالاقتصاديات الدوائية، يمكن أن تساعد مفاهيم MEAs في تحقيق مجموعة متنوعة من الأهداف، بما في ذلك:

• مشاركة الخطورة: يمكن أن تساعد MEAs في مشاركة المخاطر بين الشركات المصنعة للأدوية والهيئات الصحية، فعلى سبيل المثال، يمكن أن تتضمن MEAs آلية لتحديد السعر بناءً على فعالية الدواء أو تكلفة العلاج وإذا لم يحقق الدواء النتائج المرجوة، فقد ينخفض ​​سعره.
• تقليل التكاليف المالية: يمكن أن تساعد MEAs في تقليل التكاليف المالية التي تتحملها الهيئات الصحية مقابل الأدوية الجديدة فعلى سبيل المثال، يمكن أن تتضمن MEAs قيودًا على استخدام الدواء، مثل تحديد الفئات السكانية التي يمكن أن تستفيد من الدواء، أو شروط الاستخدام السريري.
• تحسين الأداء: يمكن أن تساعد MEAs في تحسين الأداء المالي للشركات المصنعة للأدوية فعلى سبيل المثال، يمكن أن تتضمن MEAs آلية لتحديد السعر بناءً على فعالية الدواء أو تكلفة العلاج وإذا أثبت الدواء فعاليته، فقد يرتفع سعره.

في النشرة الثانية عشرة من التشريعات في أسبوع سبق وأن تطرق الدكتور أحمد الجديع حول مفهوم الصحة المبني على القيمة value based و اتفاقيات الدخول المدارة MEA بشكل أكثر توسعا عبر الرابط. 

كيف كان الوضع في التسعينات الميلادية فيما يتعلق بدخول الأدوية للسوق مقارنة باليوم؟

في التسعينات الميلادية كانت الشركات الدوائية تهتم كثير بالهامش الربحي المرتفع، وذلك بزيادة العوائد revenue وتقليل التكلفة في نفس الوقت cost مما يجعل تكاليف الأدوية مرتفعة للغاية وقد يسبب صعوبة وصولها للسوق الدوائي ليكون تركيزها فقط الشركات دون الالتفات لحاجة المرضى الفعلية. 

بينما اليوم أصبح الدواء والصحة بشكل عام المبنية على القيمة هي المفضلة أولا فنشأت مفاهيم اقتصادية دوائية من قبيل التكلفة المبنية على الفعالية Cost-Effectiveness وحساب قيمة ICER ، والاهتمام بالجودة المبنية من آراء المرضى وذويهم والتي تختص بزيادة عمر المرض QALYs فليس كل دواء ستتكبده الدولة وتدفعه مباشرة بل يجب أن تخضع لهذه التحاليل أولا ومن ثم القرار النهائي بمعرفة الحد الذي يمكن أن تدفعه الحكومات، أو شركات التأمين، أو المنظمات الأخرى وهو ما يسمى Threshold، ليكون المرتكز في هذه المفاهيم هم المرضى أنفسهم وسهولة وصول الأدوية لهم. 

جميع هذه المفاهيم سبق وأن تطرق لها الدكتور أحمد الغامدي في نشرة التشريعات في أسبوع البريدية في الأسبوع الخامس عبر الرابط.

ما الفرق الجوهري في مفهومي الجودة Quality والمساواة Equity لما يتعلق بمبادئ الصحة الحكيمة لأدوية الأمراض النادرة؟ 

هناك اختلاف ما بين المفهومين وهما كالاتي: 

الجودة (Quality): هي مفهوم يشير إلى مدى ملاءمة العلاج أو الدواء لاحتياجات المريض لوحده، فيمكن أن تتضمن الجودة مجموعة متنوعة من العوامل، مثل:

• الفعالية، والسلامة، وتحمل تكلفة الدواء من قبل المريض، وتكلفته المادية للنظام الصحي مدى فعالية العلاج أو الدواء في تحقيق النتائج السريرية المرجوة.

بينما مفهوم المساواة (Equity): هو الذي يشير إلى مدى حصول جميع المرضى كلهم على نفس فرص الوصول إلى العلاجات أو الأدوية عالية الجودة فيمكن أن تتضمن المساواة مجموعة متنوعة من العوامل، مثل:

• إمكانية الوصول لهذه الأدوية، وقدرة المرضى أو على تحمل تكاليفها، وتقبلهم لها.

فالفرق بين الجودة والمساواة في أن الأولى وهي الجودة تركز على الفوائد الفردية للمريض من العلاج أو الدواء، بينما تركز الثانية وهي المساواة على الوصول إلى العلاج أو الدواء لجميع المرضى، بغض النظر عن وضعهم الاقتصادي أو الاجتماعي.

ففي ما يتعلق بالجودة فقط لا نستطيع الاعتماد على آراء المرضى المصابين بالامراض النادرة لعدم معرفتنا بألمهم الحقيقي كبشر عاديين، فالمريض الذي يقوم بأن ألمي هو 6/10 قد يكون عند مريض آخر يعني 10/10 لذا يجب ألا يعتمد على الجودة فقط وإهمال جانب المساواة في التحليل المبني على القيمة Value based .

ما هي الخلاصة من ذلك؟

والخلاصة من ذلك بأنه يجب أن نعي بأن ليس جميع البشر يفهمون ما يعنيه الأمراض النادرة وما يمر به المرضى من معاناة وآلالام، ومن هذا المنطلق يجب على المشرعين وصانعي القرار استيعاب فكرة هذه الأمراض وحاجة الفئة القليلة المصابين به، سواء كانوا أطباء أو ممارسين صحيين أو غيرهم بذلك بناء على الأرقام والاحصائيات، وتحفيز صناعة هذه الأدوية الغير ملباة والحاجة الطبية الماسة له. 

ولا يمكن ذلك إلا بالأرقام المثبتة والمسجلة في المنصات الموحدة registry ووجود آراء الخبراء، ومشاركة المنظمات المعنية بالأمراض النادرة، ووجود استجابة لمطالبات المريض وما يرغب فيه لأنه هو الأساس في العملية الصحية، وخلق الفرص اللازمة لذلك، وابتكار النماذج التي تسهل مثل صنع هذه القرارات كذلك، والتفكير أبعد من جودة الحياة فقط إلى المساواة لجميع المرضى على حد سواء.

المحاضرة الخامسة اكتشاف الأدوية والتطوير ما قبل السريري Drug discovery & preclinical development 🪩

استكمل معنا في الأسبوع الثالث عشر  الدكتور عبدالله بن فايز الأسمري وهو الأستاذ المساعد في قسم علم الأدوية والسموم بجامعة الملك سعود  وقد كان عنوان المحاضرة هو (الدراسات المتعلقة بسلامة الأدوية وسميتها). 

أوضح الدكتور عبدالله في بداية محاضرته بأن اختيار النموذج الحيوان المثالي في الدراسات ما قبل السريرية هو حجر الأساس لنجاحه مستقبلا ورهان الشركات الأكبر هو في هذه المراحل الحساسة من التجارب والتي تكون عقبها مسألة نجاح الدواء أو فشله، وبالتالي تكبد الخسائر الفادحة مستقبلا عند اختيار نموذج حيوان غير مثالي للدراسة. 

تلى ذلك استعرض الدكتور عبدالله الأسمري عدة نماذج لحيوانات كانت مشابهة للحالات البشرية الطبيعة مثل أدوية خفض الوزن واللقاحات ومن هذه الأمثلة الدراسة الأساسية التي تم الارتكاز عليها لإنشاء لقاح كورونا وهو النموذج البشري للفئران لمرض كورونا 19 A humanized mouse model of chronic COVID-19.

فقد وفرت هذه الدراسة نموذجًا جديدًا يمكن استخدامه لدراسة مرض COVID-19 المزمن، والذي ساعد الباحثين في فهم أسباب وعلاج هذه الحالة، ومن حيث الأهمية فقد ساعد هذا النموذج  للفأر المُجهَز بالخلايا البشرية في فهم مرض COVID-19 المزمن من خلال توفير طريقة لدراسة هذه الحالة في نموذج حي مشابه لما يحدث للبشر، وبالتالي لاحقا تم معرفة اللقاح المناسب لعلاج فايروس كورونا، ومن هنا تأتي أهمية اختيار النموذج الناجح في الاكتشافات الدوائية.

لماذا يجب أن نهتم بدراسات السلامة والسمية الدوائية؟ 

في عام 1937، قررت شركة الأدوية الأمريكية "S.E. Massengill Company" إنتاج دواء السلفانيلاميد السائل Elixir sulfanilamide، وقد قررت الشركة استخدام ثنائي إيثيل جلايكول (DEG) كمذيب، لأنه كان أرخص من المذيبات الأخرى.

بدأت الشركة في إنتاج دواء السلفانيلاميد السائل المسمى "Elixir sulfanilamide"، وبيع الدواء في شكل شراب آنذاك، والذي كان مخصصًا للأطفال، وفي غضون أسابيع قليلة، بدأت تظهر تقارير عن حالات التسمم بـ Elixir sulfanilamide، وقد توفي ما لا يقل عن 105 أشخاص بسبب التسمم بالدواء.

في أعقاب المأساة، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) معايير جديدة لسلامة الأدوية وذلك في العام 1938م، وأصبحت الشركات المصنعة للأدوية بموجب هذا القانون الجديد مسؤولة عن اختبار الأدوية الخاصة بها للتأكد من سلامتها وسميتها.

ما الذي يقع على عاتق الجهات التنظيمية كمتطلبات؟ 

بسبب هذه الأحداث يقع على عاتق الجهات الرقابية والتنظيمية عدة مهام في أولها حماية البيئة والبشر، ومراجعة الوثائق المتعلقة بالأدوية والمنتجات الجديدة بدقة شديدة ويشمل ذلك (المبيدات الحشرية، والمواد المضافة على الأغذية) بناء على النتائج السمية لها. 

أيضا من المتطلبات الأخرى مراجعة الملفات حول الدراسات ما قبل السريرية على الحيوانات وعينات المختبر، ودراسة مستويات السمية التي قد تؤدي إلى السرطانات بمختلف أنوعها، وطلب دراسات حركية الدواء ومراجعتها بدقة. 

كم هي تكلفة الدواء الكيميائي لإجراء الاختبارات على الحيوانات وعينات المختبر؟ 

يكلف اختبار الدواء الكيميائي الجديد ما بين 500 ألف دولار أمريكي إلى 5 ملايين دولار أمريكي وعلى الرغم من قصر فترتها التي قد تبدأ من  أسبوع واحد حتى مدة السنتين إلا أنها مكلفة ومرحلة حاسمة جدا في تطور الدواء ونجاحه لاحقا. 

ما هو الفرق ما بين الجرعة الوحدة أو المتعددة single and repeated dose في اختبارات السمية ؟

الجرعة الواحدة هو بهدف قياس السمية الحادة Acute toxicity أو معرفة مدى نطاق الجرعة Dose range finding وفيها يتم معرفة أفضل جرعة مناسبة والتي تعطي فكرة مبدئية عن استهداف الأعضاء، وفيها يتم تركيب كاميرات المراقبة على الحيوانات بغرض معرفة سلوكها بعد أخذ الأدوية، وما إذا تم التأثر على نقصان الوزن، أو فقدان الشهية، والتي من شأنها إيقاف مراحل اختبارات الحيوانات. 

أيضا من الشروط المهمة هي أن تختبر على نوعين من الثديات (القوارض وغير القوارض) قبل إجراء اختباراتها على مرحلة أبعد مثل البشر، ليكون الهدف النهائي هو أيضا معرفة أقصى جرعة ممكنة يمكن تحملها Maximum tolerated dose .

ما الذي يعنيه قياس سمية الدواء في أقصر فترة Short duration بعد جرعة واحدة ؟

هي الجرعة الواحد One dose التي تمتد إلى 14 يوما، ويكون أخذها عن طريق الفم  وبدون وجود الطعام، أما إن كانت موضعية أو عن طريق الاستنشاق فتستمر حتى 4 ساعات ويكون الحيوانات عددها خمسة من كل نوع لكل جرعة منهم إما (فئران، أو أرانب) لو كانت في فئة القوارض. 

وقد تكون الكلاب للفئة التي لا تندرج تحت القوارض، ويكون الهدف من هذه الدراسات معرفة أقل جرعة ممكنة قد تسبب عرض جانبي، أو فعاليته efficacy ، أو القاتلة ويتم سحب عينات الدم وفقا لتراكيز الادوية في الدم. 

ما هو تعريف أقصى جرعة يمكن تحملها Maximum tolerated dose ؟ 

هي أعلى جرعة يمكن تحملها خلال مدة الدراسة على المخلوق الحي، فتحديد المدة مهم هنا لأن الحيونات قد لا تحتمل جرعات مكثفة ومتتالية من الأدوية خلال مدة طويلة من الزمن.

عادة أقصى جرعة يمكن تحملها MTD يمكن أن تحدد بناء على عوامل وإشارات تلاحظ على الحيوان مثل نقصان وزنه، وقلة شهيته للأكل والتي بدورها قد تُنهي استكمال الدراسة end point. 

فلو كانت إحدى الدراسات أجريت على خمس أنواع من القوارض ولوحظ على أحدها بعد فترة أسبوعين من التجارب ارتفاع في انزيمات الكبد، ونقصان الوزن، يمكن قتله قتلا رحيما، وتشريح الحيوان بأخذ أعضاءه وأنسجته، ومن ثم استكمال التجربة على بقية الحيونات بنفس الظروف السابقة، لأن ما حدث يعتبر قيمة شاذة ولا يعتد بها وحدها. 

أيضا من الأمثلة ملاحظة الجرعات السمية التي تظهر أعراض واضحة بها خلال 7 أيام ، ويتم تحديد هذه الجرعة على وجه الدقة، ثم تخفيض هذه الجرعة لمعرفة الجرعة التي لا تسبب أعراض جانبية لمدة قصيرة أيضا، ثم جلب القيمة الوسطية لهذه الجرعات بهدف معرفة بعد ذلك الجرعة المناسبة والتي يستجيب لها الحيوان دون الوصول لجرعات سمية عالية، أو المنخفضة التي ليس فيها تأثير. 

ما الذي يعنيه الدراسات ما دون الشديدة Sub-acute studies ؟ 

هي الدراسات القصيرة التي يكون فيها جرعات متعددة repeat doses أكثر من مرة في اليوم الواحد one or more doses وتمتد فترتها من 14-28 يوما وقد يكون طريقة استخدامها بأكثر من موضع (بالفم، والاستنشاق، أو بشكل موضعي) أيضا تختبر العينات من 3-4 جرعات وما لا يقل عن واحدة منهم ستكون سامة. 

وفيها يكون العدد 10 أنواع من القوارض، لكل جنس ولكل جرعة، و 3 من التي لا تكون من القوارض.

ما هو الفرق بين الجرعة اليومية التراكمية cumulative daily dose وأقصى جرعة متحملة من الدواء MTD ؟ 

بالحديث عن الجرعة اليومية التراكمية هي التي تتراكم في الجسم حتى ولو بكميات قليلة خلال فترة زمنية طويلة وتعبر بجرعات mg or gm باليوم الواحد بينما Maximum tloerated dose هي أقصى جرعة يتحملها المخلوق الحي بدون وجود أعراض جانبية حقيقة ومؤثرة تصل لمرحلة السمية. 

ما هي الدراسات ما دون المزمنة Sub-chronic studies ؟ 

هي الدراسات متوسطة الوقت intermediate مع جرعات متعددة one or more dose ومداها قد تصل إلى 90 يوما بمختلف الجرعات الممكنة. 

وفيها 20 نوع من القوارض، لكل جرعة، ولكل جنس، بينما 6 أنواع من غير القوارض لكل جرعة/جنس. 

ما هي العلاقة ما بين الدراسات ما دون المزمنة sub-chronic والجرعات اليومية المتراكمة cumulative daily dose ؟ 

كلاهما مرتبطان ببعض ومهمين جدا للأدوية التي يتم اختبارها على المخلوقات الحية، وفيها يتم تمثيل مجموع الجرعات الكاملة للدواء المعطى خلال مدة زمنية معينة، وفيها يتم أيضا معرفة مستويات الدواء في الدم وما إذا وصل إلى مستويات السمية من عدمه، ويتم الاستعانة في هذه المرحلة بحسابات حركية الدواء في الجسم. 

ولاحقا سيتم معرفة الجرعة المناسبة على البشر Human equivalent dose بناء على المعلومات التي تم استخلاصها واستنتاجها من الحيوانات. 

ما الذي يعنيه الجرعات المتكررة والتي يتخللها الاعراض الجانبية في الدراسات طويلة المدى Long term studies ؟ 

هي عبارة عن جرعات متكررة بوجود أعراض جانبية Adveres effect وقد تكون قليلة المدة في 6 أشهر وتصل إلى 12 شهرا، وفيها استخدام القوارض بعدد 60 لكل جنس/جرعة ومن المتطلب نجاة 50% منهم بينما غير القوارض عددهم 15 لكل جنس/جرعة.

فالقوارض التي نجت لا يضحى بها وتقتل بعد الدراسة بل تستمر لما بعد ذلك، وهو دراسة الدواء إن كان مسرطنا carcinogenic في دراسة أخرى مداها سنتان 2 years . 

ما الذي يعنيه مصطلحي سمية الجينات والطفرات Mutagenicity & Genotoxicity ؟ 

مصلطح سمية الطفرات Mutagenicity هو التغير الذي يحدث في سلسلة الجين الوراثي DNA ، بينما سمية الجينات Genotoxicity هو الذي قد يُغيّر أو قد لا يغيّر سلسلة الجين الوراثي DNA.

والذي يختلف عن المسرطنات Carcinogeneic بأن التي هي لها القدرة على التسبب بالسرطان سواء للحيوان أو الإنسان. 

ما هي الفحوصات التي تطلبها FDA بالتحديد specific assay ؟ 

هناك ثلاث فحوصات تطلبها هيئة الدواء والغذاء لقياس مستوى الطفرات والمسرطنات وهي: 

• Ames Bacterial Mutagenicity Assay

• HPRT Mammalian Cell Mutagenicity Assay

• Rodent In Vivo Micronucleus Genotoxicity Assay

ما هي الإختبارات الأخرى التي تطلبها هيئة الدواء والغذاء لقياس السميات الأخرى؟ 

هناك قياس لاختبارات سمية تشوه الأجنة Teratogenicity و الإنجاب Reproductive Toxicity 

وتطلب هيئة الدواء والغذاء فيها 3 دراسات مختلفة لما يتعلق بدراسة سميات الانجاب وهي: 

الأولى) الخصوبة والوظيفة الإنجابية Fertility and Reproductive function وفيها قياس مستويات السمية قبل وبعد عملية التزاوج

الثانية) علم السموم التنموي وعلم المسالك البولية Developmental Toxicology and Teratology

الثالثة)  الفترة المحيطة بالولادة (الثلث الأخير) إلى ما بعد الولادة (الرضاعة) Perinatal (last trimester) to Postnatal (lactation)

ففي المراحل كلها الثلاث يتطلب وجود نوع من القوارض مثل الفئران، بينما المرحلة الثانية تطلب الأرانب لإجراء الاختبارات عليها أيضا. 

النهاية 🔚

استغرقت مني هذه النشرة وقتا طويلا في إعدادها، كتابة وتحريرا ومن ثم تلخيصها لك على هذا القالب، إن وجدت فيها فائدة تعود عليك بالنفع يمكنك رد هذا الجميل بمشاركة هذه النشرة للمهتمين بها الآن عبر ملف النشرة. 

إن كان هناك أسئلة تتعلق بكل ما ورد أعلاه  أو اقتراحات لتطوير النشرة، وإضافة أفكار لها يمكنك مراسلتي عبر البريد الإلكتروني [email protected]. 

أيضا يمكنك متابعتي عبر وسائل التواصل المختلفة عبر الرابط. 

يوم سعيد أتمناه لك 🙏🏼

كواليس النشرة 📸