نشرة التشريعات في أسبوع البريدية - العدد #5 عن (دور هيئة التخصصات الصحية، ونشأة أسس الممارسة الجيدة، واختيار العينة البحثية، وتقييم الاقتصاديات الدوائية، وتقدم المركبات الرئيسية)

مرحبا بالمنظمين حديثا إلى النشرة، والتي أنقل لكم فيها تجربتي في دراسة الماجستير التنفيذي في التشريعات الدوائية بجامعة الملك سعود 2023 م ( ‏Executive drug regulatory master in KSU) بشكل أسبوعي وهي لا تُعبرّ إلا عن وجهة نظر ناقلها،  راغبا بذلك توثيق الرحلة مع الآخرين ومشاركتهم طريق التعلم في أحد أعرق جامعات المملكة العربية السعودية.

ناقل هذه التجربة هو أنا عبدالعزيز آل رفده تجدني في منصة linkedin،أو منصة Twitter (X)  صيدلي بمدينة الملك سعود الطبية منذ العام 2018م حتى اليوم، وكاتب ابداعي لعديد من المقالات والنشرات البريدية منذ العام 2018م وحتى هذا اليوم.

لن أستطيع إكمال هذه الرحلة دون تشجيعك وتحفيزك لي للمضي قُدما لنشر باقي الأعداد، فبمشاركتك، وتعليقك، ونقدك الإيجابي سوف تساعدني كثيرا للإستمرار حتى النهاية.

ملاحظة مهمة 📝

 التلخيص الذي ستجده في هذه النشرة وما سيليها من النشرات أتت بحسن نية  واجتهاد كبير، لذا قد لا يحالفني الحظ في ايصال الفكرة في بعض المعلومات، أطلب منك الصفح  في ذلك، وأن تعلم يقينا بأنها قد نُقلت عن غير قصد في حال وقوع خطأ ما، وأستميحك عذرا لقاء هذا الشئ، وأعدك في تنبيهك بالمعلومة الصحيحة عندما يتضح لي غير ذلك في العدد القادم. 

استغرقت مني هذه النشرة تلخيصا، وكتابةً، وتحريرا أكثر من 10 ساعات ⏰ أطلب منك أيضا لقاء هذا الجهد مشاركتها للآخرين وتوسيع نطاق نشرها لأكبر عدد ممكن. 

قراءة مُفيدة لخامس عدد من نشرة التشريعات في أسبوع.

المحاضرة الأولى مقدمة في النظام التنظيمي للأدوية (Drug regulatory system overview) ⚖️

في محاضرة المقدمة في التنظيمات الدوائية هذه المرة قدّم المحاضرة العميد السابق لكلية الصيدلة بجامعة الملك سعود والذي يشغل حاليا منصب الأمين العام لهيئة التخصصات الصحية الدكتور أوس الشمسان محاضرته التي تطرق فيها (لدور وأهمية هيئة التخصصات الصحية في وضع التنظيمات وزيادة وعي الممارسين الصحيين لها). 

شدّد الدكتور على أهمية وعي الممارسين الصحيين مثل (الأطباء، والممرضين، والأخصائيين المختلفين من جميع التخصصات الطبية الأخرى)  بالتنظيمات التشريعية والإلمام بها، وذلك لأن القطاع الصحي لا يُشْبِه غيره مثل (القطاع الهندسي على سبيل المثال) لأن المنظومة الصحية متكاملة تماما في سلسلة مترابطة، ولا بد من الجميع أن يكونوا مُلّمين ولو بالقدر اليسير من الوعي في التنظيمات التشريعية regulation. 

ثم عرّج الدكتور أوس الشمسان على أهمية معرفة (كيف تفكر الدولة) خصوصا في التحول الصحي الذي نشهده في وزارة الصحة السعودية في مبدأ (التجمعات الصحية) وهدف الوزارة في أن تكون جهة (مُشرفة فقط) وليست كما اعتدنا عليها في أن تكون (المُنظم، ومقدم الخدمة، والممول معا) للخدمات الصحية، واختلاف التفكير في أن يكون المبدأ وقاية المريض أولا وسلامته، بدلا من التفكير في المرض وطريقة علاجه. 

وعند البحث في محركات البحث سوف تجد عند كتابتك لعُنوان (برنامج التحول الصحي) ملفا كاملا وشاملا فيه فكرة التحول وتحدياته أيضا تحقيقا لرؤية المملكة العربية السعودية 2030 م. 

فتحّول وزارة الصحة لجهة مُشرفة على القطاع الصحي سيسهل من مهمتها (اقتصاديا، وتنظيميا)  ويساعد على قوة الحوكمة الضابطة، ولتكون بقية الجهات المشاركة مفصولة عن بعضها الآخر في مهام واضحة ومحددة مثل (شراء الأدوية وتوزيعها نوبكو، أو مركز التأمين الوطني، والهيئات والجهات الأخرى مثل هيئة الدواء والغذاء، وهيئة التخصصات الصحية … الخ). 

نشأت هيئة التخصصات الصحية عام 1992 م بقرار من خادم الحرمين الشريفين الملك فهد بن عبدالعزيز، برسالة واضحة هي (حماية وتعزيز الصحة بقيادة ممارسين صحيين يخدمون المجتمع بكفاءة وإنسانية).

وتأتي أهمية هيئة التخصصات الصحية في دورها التكاملي مع (وزارة التعليم، والموارد البشرية) في الموافقة ووضع الشروط الأساسية في تحقيق أسس الممارسة المثالية من قبل الممارسين المؤهلين لحمل الشهادات الصحية وتقديم الخدمة الصحية للمواطنين والمقيمين. 

ما هو تاريخ التشريعيات الدوائية؟ هل يعتبر حدث ناشئ من تطور العلوم الصحية؟ أم هو ناتج من كوارث بشرية في الممارسة الصحية؟ 

الجواب هو أن التنظيمات الدوائية تطور ناشئ من أحداث كارثية أدت لموت عدد كثير من البشر ومن أشهر هذه الحالات هي التي وقعت عام 1937 م مع دواء Sulfonamide Elixer والذي مات فيه أكثر من 100 شخص بسبب وجود مُذيب يدعى Diemthylene glycole DEG والذي لم تطلب فيه الأدلة الكافية التي تؤكد مأمونية العلاج من قبل السلطات التشريعية آنذاك عبر الدراسات السريرية  في الإستخدام البشري. 

أما الحدث الآخر فهو استعمال دواء Thalidomide الشهير للحوامل في الواقعة التي حدثت عام 1962 م ونتج عنها تشوهات خلقية أصابت حوالي 10.000 طفل. 

في نشرة الأسبوع الثالث من التشريعات في أسبوع البريدية كانت قد شرحت الدكتورة هديل القفيدي بإستفاضة نشوء التحالف الثلاثي ما بين (اليابان، وأوروبا، وأمريكا) في منظمة international council on harmonization  تبعا لمأساة دواء الثاليدومايد Thalidomide. 

التشريعات والتنظيمات الدوائية تسعى دائما إلى (الصحة المجتمعية) وثقة المواطنين والمقيمين في النظام الصحي، لأن ذلك مرتبط ارتباطا كبيرا بالاقتصاد والأمن الوطني، ومن هنا تأتي أهمية الحوكمة في ضبط التشريعات وتطبيقها. 

 أحد أدوار هيئة التخصصات الصحية في تخصيص هذي المهن ووضع معاييرها بوجود أشخاص أكفّاء ومؤهلين Qulaified person (فالصيدلي يختلف عن الكيميائي Chemistry) و (الطبيب يختلف هو الآخر عن عالم الأحياء Biologists) وذلك من أجل المزاولة المهنية الآمنة، والتي تحقق الضرورة الصحية في المجتمع وضمان ازدهاره. 

ما الذي سوف يحدث إن لم تكن هناك تنظيمات تشريعية؟ 

سوف يؤدي ذلك إلى خطورة (سلامة المرضى Safety) التي هي أهم معيار في الدراسات السريرية يليها الفاعلية وجودة الدواء، فعدم وجود التنظيمات يضع الممارس الصحية في وجه المساءلة القانونية، وقد يصّعب كذلك الدور الترابطي بين جميع المهن الصحية في الرُقي بالقطاع الصحي من خلال الأبحاث والتطوير R&D. 

ومن هنا ذكر الدكتور أوس الشمسان ضرورة أن يخضع الأطباء الخريجين ومن هم في أرض الميدان للتدريب المكثف من قبيل الدورات التي تتعلق في (كتابة الوصفات بشكل صحيح) خصوصا لمن تخرج حديثا من (كلية الطب والجراحة) ومثلها أيضا مواد تعليمية أخرى في (فهم القوانين والأنظمة) لأن ذلك سيضمن تحقيق السلامة الدوائية وحماية المجتمع، فالممارس الصحي لا بد أن يعي تماما الدورة الطويلة والمعقدة التي يخضع لها العلاج من بدء اكتشافه وصولا للمستخدم النهائي، ودور الجهات الأخرى المُشرّعة والمنظمة في دورة حياة الدواء، ناهيك عن الاجراءات الاخرى مثل (سحب الأدوية Recall) أو وجود (الأدوية المكافئة Bioequivalence) وهكذا.  

ما هي السلسلة التي يمر فيها الدواء؟ 

هناك العديد من الخطوات التي يمر فيها الدواء بدءا من (البحث والتطوير R&D ثم المصنع، يليها التسجيل والتسويق، ثم اختيار التسعير، ليأتي بعدها الشراء والامداد، ثم مرحلة كتابة وصفة الدواء، يليها مرحلة صرف العلاج، ثم أخيرا لتصل نحو المستخدم النهائي وهو المريض).

 فمن خلال هذه الخطوات الطويلة لا بد أن كل مرحلة يوجد فيها أشخاص (مؤهلين ومختصين ذو كفاءة عالية).

ليطرح علينا الدكتور أوس الشمسان سؤالا مهما (هل تحتاج عملية شحن الدواء لممارسين صحيين ومختصين في مجال سلاسل التوريد Supply chain؟).

الإجابة هي قطعا نعم، فشركات عالمية لتوصيل الأدوية مثل DHL يوجد لديها ممارسين صحيين يقومون بمهام عديدة في مجال توريد الأدوية.

 محليا تُعّد شركة نوبكو NUPCO (أكبر شركة مركزية في مجال تقديم خدمات الشراء الطبي، والتخزين، والتوزيع للأدوية والاجهزة والمستلزمات الطبية في المملكة العربية السعودية) وهي المعنية في قطاع توزيع الأدوية وتغذية المستفيدين منه Logistic، وهنا تأتي الحاجة لوجود مُشرعيّن في قطاع سلاسل الإمداد supply chain لمواكبة الممارسات العالمية وتطبيقها على أرض الواقع. 

ذكر الدكتور أوس الشمسان بأن كل من دخل في القطاع الصحي كممارس وجب عليه (التعليم المستمر) منذ أول يوم دخل فيه الجامعة حتى آخر يوم يتقاعد فيه وربما إلى أن يموت، ولأن كل ما يقوم به الممارس الصحي معني بصحة (المجتمع) خصوصا في قطاع يشهد نمو، وتطورات، وتغييرات كبيرة ومستمرة لا تتوقف.

 ما الذي يعنيه الدواء في مصطلح البديل الحيوي Biosimilar؟ 

البديل الحيوي Biosimilar هو الدواء الشبيه من حيث المساواة للدواء الحيوي البيولوجي Biological medicine، فالدواء الحيوي Biosimilar مصنوع من عدة مركبات معقدة مثل (البروتينات، والأجسام المضادة Antibody،  والأحماض النووية Nuclic acid)، وهذه الأدوية الحيوية تعالج أمراض مثل (السرطانات، والأمراض المناعية، والأمراض المزمنة) ولقبول الأدوية الحيوية فهي تخضع للعديد من الأبحاث الشاملة والطويلة لإثبات (سلامتها، ومأمونيتها، وجودتها) لتكون بأسعار مُتاحة في متناول جميع المرضى. 

ما الذي يعنيه أن يكون الدواء حينما نقول عنه بأنه مكافئ حيويا bioequivalence؟ 

هي تلك الأدوية (Generic drug) المُشابهة في معدل Rate ومدى extent الإمتصاص للدواء الصيدلاني النشط Active pharmaceutical ingredients (API) أو ما تسمى (Brand name) خصوصا حينما تُعطى بنفس طريقة أخذ الدواء Administration والجُرعة same dose وبشكل خاص دراسة حركية الدواء  pharmacokinetics داخل الجسم. 

في هذه النقطة بالتحديد تحدث الدكتور أوس بأن الأدوية المساوية  Biosimilar عند اجراء هذه المقارنة مع الدواء الأصلي البيولوجي API لمعرفة وجود اختلاف بينهما منطقيا (لا بد من وجود عينة كبيرة جدا) وهذا يخضع للعديد من التكاليف المادية، وزيادة المدة الزمنية لمعرفة ذلك.

أوضح لنا الدكتور أوس الشمسان معلومة مهمة وهي أن الدراسات الطبية التي تقارن ما بين دواء  Biosimilar مع  API البيولوجي في اثبات وجود اختلاف بينهما هي (صفر) لا يوجد دراسات أثبتت أي اختلاف حتى هذه اللحظة، ومنها عرّج الدكتور أوس الشمسان على أهمية الدراسات المبنية على أرقام العالم الحقيقي Real world data والتي من شأنها إن وقع شئ ما معرفته عن طريق مستخدمي الأدوية في العالم الحقيقي لأدوية  Biosimilar التي لم يثبت في أيّ من دراساتها وجود اختلاف في جوهري مع API ولأن أرقام العالم الحقيقي تُمثل العدد الأكبر الذي (من الممكن) وجود اختلاف ما بينها وما بين الدواء الأصلي Brand medication. 

في النشرة الثانية من عدد التشريعات في أسبوع البريدية تطرق الدكتور عبدالله السلطان لمعنى مفهوم Real World data ومقارنتها مع الدراسات العشوائية المتحكم بها Random control Studies. 

المحاضرة الثانية الجودة في الصناعة الدوائية Quality in pharmaceutical industry 📉

استكمل الدكتور محمد دهاس وهو الذي يشغل منصب المدير التنفيذي لدعم التفتيش في هيئة الدواء والغذاء بالمملكة العربية السعودية محاضرته في الأسبوع الخامس بعنوان (الجوانب القانونية في الصناعات الدوائية). 

ذكر الدكتور محمد دهاس بأن مصطلح Good manufacturing practice واختصاره هو GMP في أمريكا يأتي بشكل مُفصّل تحت كلمة Code (وهو تنظيم على مستوى الكونجرس الأمريكي) والذي يكون بشكل ملزم قانونيا، أما لفظ CFR فيأتي هو الآخر على نظام المستوى الفيدرالي في الولايات المتحدة. 

أما الممارسة في أوروبا فيما يتعلق GMP ففيها توجيهات وارشادات Directives and guidelines ملزمة هي الأخرى لجميع الأعضاء المنتسبين لها في الإتحاد الأوروبي. 

ما هو تاريخ GMP في دليل الصناعة الصيدلانية؟ 

كان أول ادخال لهذا المفهوم وهو ما يدعى GMP من خلال تعديل Kefauver-Harris لقانون الغذاء والدواء في الولايات المتحدة عام 1962 م والذي يتطلب موافقة هيئة الدواء والغذاء على (الأدوية) قبل عملية تسويقها، وتنظيم قطاع التصنيع الصيدلاني، وكلها حدثت عقب مأساة دواء الثاليدومايد الشهير Thalidomide. 

تلى ذلك وعقب 10 سنوات في المملكة المتحدة UK في العام 1972 نشرهم لدليل آخر بعنوان (دليل ممارسة التصنيع الجيّد) في 30 صفحة.

ما هو تاريخ GMP لكل من المملكة العربية السعودية ودول مجلس التعاون؟ 

تم نشر تنظيم ممارسة الصيدلة وتجارة الادوية، والمنتجات الصيدلانية في العام 1978 م ولم يكن هناك ذكر صريح لمصطلح GMP في ذلك الوقت. 

وفي يونيو من عام 2004 م صدر مرسوم لتنظيم التشريعات وتنفيذها تحت مسمى GMP ثم لاحقا في العام 2009 م أصدر المجلس التنفيذي لوزراء الصحة في مجلس التعاون الخليجي أول مبدأ توجيهي لممارسة وتطبيق GMP. 

في المملكة العربية السعودية انتقلت مسؤولية تسجيل المنتجات الدوائية والصناعية من وزارة الصحة إلى هيئة الدواء والغذاء SFDA في العام 2009 م، ثم وبعد سنتين من ذلك التاريخ كان هناك أول صدور لدليل ممارسة التصنيع الجيد من هيئة الدواء والغذاء السعودية SFDA وذلك في العام 2011 م، وكان آخر تحديث جذري لهذا الدليل في شهر أبريل 2023 م.

ما هي أوجه التشابه والإختلاف في المبادئ التوجيهية Guidelines؟ 

جميع الأدلة سواء كانت تابعة SFDA, WHO , FDA تعتبر متوائمة ولكن هناك بعض الاختلافات التي قد تكون محورية ومهمة ومنها: 

Product quality review

مراجعة المنتج وارسال تقريره Product quality review هو أمر تتفق عليه جميع هذه الأدلة سواء كانت SFDA, WHO , FDA ويكون مفصل لكل شئ (المعدات، والادوية، والأماكن، وشكل الجرعة .. الخ).

Porcess validation

أما التحقق من العمليات Porcess validation فكلا من SFDA,FDA يتبعون نفس النظام فيما يتعلق التأكد من جميع مراحل الأدوية على اختلاف كمياتها Batches وعدم اعتمادهم مُطلقا على أدوية خام قديمة Retrospective raw material.

يتبع كلا من SFDA, FDA ثلاث مناهج مختلفة وهي (المناهج التقليدية Traditional ، أو المستمرة continuous ، أو الخليط بينهما Hybrid) ولكن يختلف نهج WHO في اتباعهم ما يُسمى Retrospective validation في التأكد من المنتج الخام الأول والذي لا يقلبه كلا من SFDA و FDA وقد يعود سبب منظمة الصحة العالمية في ذلك أخذها في الاعتبار الدول الفقيرة، ومن لا يمتلك الملاءة المالية لعمل مثل هذه الطرق في التحقق من الأدوية. 

Contamination control

أما فيما يتعلق التحكم بالتلوث Contamination control فقط تفوق الدليل الأمريكي FDA على نظيريّه SFDA و WHO في زيادة تأكيده على عدم خلط العاملين في منشأة تصّنع أدوية Penicillin -non penicillin- beta-lactam خصوصا مع منشأة أخرى في نفس الشركة تصنع دواء Paracetamol على سبيل المثال وذلك لأن دواء البنيسلين قد تسبب آثاره تفاعلات صحية ضارة Cross reactivity، فمن في مصنع البنسيلين لا يختلط وقت الراحة مع زملاء عمل آخرين، وجميع مراوح المصنع يجب أن تخضع لإختبار سنوي وتغييره إن وجدت فيه آثار لدواء البنيسلين. 

بينما فيما يتعلق بنفس الموضوع Contamination control فقد اتفق كلا من دليلّي  SFDA,WHO بأنه غير المسموح البتة تصنيع المبيدات الحشرية Pesticide السامة في مصنع يقوم بصناعة أدوية للبشر، بينما دليل FDA الأمريكي لم يحدد شيئا لذلك No specification.

Qualification of suppliers

أما فيما يخص بكفاءة الموردين للأدوية Qualification of suppliers اتفق كلا من SFDA, WHO في إلزامية التحقق من المورد خصوصا فيما يتعلق بالمواد المضافة Excipients و API التي يأتي بها والأخذ في الإعتبار تاريخ وطبيعة هذه المواد المستخدمة.

أما الدليل الأمريكي FDA فليس لديهم أي إجبار  Not obligatory يتحتم التفتيش لموقع المورّدين فقط تُجرى اختبارات المركبات النشطة وإضافاتها لتلبية المتطلبات المطلوبة بشكل عادي.

Qulalified person

في موضوع آخر يتعلق في الأدلة حول خروج الأدوية ووجود الشخص المؤهل Qualified person فهو أمر تطلبه SFDA ، WHO ليكون هذا الشخص هو المسؤول الأول عن الأدوية وذلك لأن خلفيته العلمية ومؤهلاته أتت من واقع خبرة وعمل في الميدان وليس دورة تدريبية فقط فيما يتعلق (بـ Batch release وجودته quality وتصديره Release )ولأن الشركة المصنعة تستثمر في هذا الشخص قد ترفض طلب استقالته إن تقدم بها ويعود ذلك بسبب الاستثمار الضخم الذي وضعته الشركة في هذا الشخص من أجل تأهيله وتطويره في فحص المنتجات وسلامتها.

بينما الدليل الأمريكي FDA لا يشترط هذا الشئ لتقع المسؤولية تحت وحدة التحكم بالجودة Quality control unit في مراجعة دفعات الأدوية وتسليمها، وليست على عاتق شخص واحد يُسمى Qualified Person. 

Room classification/ Air quality

وبالحديث عن جودة الهواء وتصنيفات الغرفة في المصنع Room classification/ Air quality فالنظام المتبع لكل من SFDA و WHO يطلبان تصنيف ISO A ,وفي نطاق (0.5-5) nm أما الدليل الأمريكي FDA لديه نطاق متعدد (0.1-0.2-0.3-0.4-0.5) حتى 5 nm لحجم مركبات، ومنها يجب عدم وجود فرصة للنمو البكتيري في المصنع بإتباع منهج ISO ومراقبة المواد الخام من المورد vendor وصولا للمنطقة المصنعة Zone. 

Equipment, Process & Facility Design

أما عن تصميم المعدات ومرافقها وعملياتها Equipment, Process & Facility Design ففي دليل كلا من SFDA و WHO يجب أن حماية القارورة Vial بتصنيف A من تهوية الهواء Air ventilation حتى يتم في نهاية المطاف كبس الدواء Crimped.

في الجانب الآخر للدليل الأمريكي FDA لا يحدد أي متطلبات بيئية في عملية سد الدواء العلوي. 

Water quality

أما تلك التي تُعنى بجودة الماء Water quality فإن دليل SFAD للحقن عبر الماء WFI يجب أن تكون عبر طريقة الدوران المستمر للماء المقطر distillation water في حرارة أعلى من 70 درجة مئوية أما إن كان WFI يستخدم أسلوب آخر مختلف عن الماء المقطر فسوف يكون تقنية غشاء التناضح العكسي Reverse osmosis ويندرج فيه الفلترة بغشاء النانو Nano-filtration أو الترشيح الزائد Ultra-filtration. 

ففي الدليل الأمريكي FDA يستخدم تقنية التناضح العكسي RO لإنتاج منتجات الحقن عبر الماء والدورات المستمر لـ WFI في درجة حرارة ما بين 65-80 درجة مئوية. 

أما دليل WHO فهو يستخدم طريقة التطير لإنتاج WFI في درجة حرارة دوران مستمرة تحافظ Maintaining the system heated على حرارة أكثر من 65 درجة مئوية.  

Room Classification 

في كلا من دليلّي WHO, SFDA ففي المرحلة الأخيرة لتغيير الملابس والحاجيات يجب أن تكون Zone/Room مماثلة للمنطقة التي تقود إليها سواء كانت A أو B أو C، أما الدليل الأمريكي USFDA لا يوجد لديه أي تصنيف لأي من المراحل الأخيرة التغيير للملابس. 

ما هي اتفاقيات الاعتراض المتبادل Mutual recognition agreements ؟ 

لا تستطيع دولة واحدة القيام بتفتيش كل المصانع بجودة عالية لأن ذلك يحتاج لمختصين مدربيّن على ذلك، ومن هنا نشأت الاعترافات الدولية لتكوّن (تكافؤ في الأنظمة) ويظهر مفهوم  التعاون الإقليمي والدولي.

فمنظمة PIC/S تضم لديها 52 سلطة تنظيمة مشاركة من ضمنها المملكة العربية السعودية التي انضمت لهم في العام 2019 م، فبمجرد جلب شهادة المصنع من أيّ من هذه الدول المشاركة يصبح معترف بها تسهيلا لإجراءات قبولها التنظيمية والتشريعية. 

وقت اتفاقية اعتراف متبادل ما يين FDA و EMA وهي (وكالة الأدوية الأوروبية) وقد تمت الموافقة على 26 دولة، والجدير بالذكر بأن هناك منتجات غير مدرجة في الاتفاقية مثل (اللقاحات vaccine والمنتجات المشتقة من البلازما plasma drived product والمنتجات البيطرية Veterinary product).

لتكون الخلاصة بأن المعترف به في أمريكا قد لا يكون مقبولا في السعودية لذا هذه الأدلة والاتفاقيات ليست ملزمة بالإتباع ولكل دولة الحق في القبول أو الرفض في سبيل حماية شعبها. 

المحاضرة الثالثة طرق البحث الصيدلانية Pharmaceutical research method 🔍

في الأسبوع الخامس قام بتدريسنا الدكتور فواز الأسمري وهو الأستاذ المشارك في قسم السموم وعلم الأدوية في جامعة الملك سعود وكان عنوان المحاضرة (العينات في الأبحاث).

ما هو الفرق بين العينة Sample والذي تمثله من السكان Population؟ 

لفهم نتيجة أي عينة لا بد أن تعرف جيدا السكان الذين تمثلهم هذه العينة. 

فالسُكان في الدراسات الاحصائية هم المجموعة الكاملة Entire group من الأفراد Of individuals الذين نريد منهم المعلومات. 

أما العينة فهم جزء من السكان الذين نجمع منهم المعلومات بالفعل، لذا نحن نستخدم معلومات هذه العينة لاستخلاص نتيجة حول جميع السكان وهو ما يدعى (Inference) أو ما يسمى بالعربية (الاستنباط) وفيه تستطيع هذه العينة تمثيل مجموع شريحة السكان إن عُملت بطريقة صحيحة ومنهجية وغير متحيزة. 

كيف يتم اخذ العينات بطريقة سيئة Badly ؟ 

قياس العينات لكي نطلق عليه لقب أنه (صحيح) فيجب أن يتم بطريقة عشوائية Random لذا تكون تصميم العينة متحيز Biased إذا كان يُفضل نتائج معينة بالطريقة المنهجية التي اتبعت.  

فاختيار الأفراد الأسهل في الوصول من قِبَل الباحث ينتج عينة مُريحة أو سهلة  convenience sample هذه الممارسة تعتبر طريقة خاطئة غير مرحب بها في المجال البحثي. 

أما ما يُسمى عينة الاستجابة الطوعية voluntary response sample فهم أشخاص يختارون أنفسهم بناء على نداء عام General appeal لذا تظهر مثل هذه العينات التحيزات لأن المجموعات فيها تتأثر بالآراء strong opinions ومثالها (التوصيات في مواقع التواصل الاجتماعي، وطلب الآراء الرياضية، أو الميول في مجال التخصص) وهكذا.

لذا أيضا هي الأخرى غير مرحب فيها لعدم دقتها في تمثيل باقي السُكان. 

ما الذي يعنيه جمع العينات العشوائية البسيطة Simple Random Samples ؟

هي طريقة تستخدم لإختيار الأفراد بطريقة  عشوائية ومتساوية Equal chance لأخذ العينة الإحصائية، والميزة المتعقلة بالطريقة العشوائية هي تقليل هامش الخطأ قدر الممكن. 

في الممارسة البحثية لجمع العينات يتم استخدام جهاز الكمبيوتر أو الآلة الحاسبة لإختيار العينة، وإن لم تكن التقنية متوفرة فيمكن استخدام جداول من الأرقام العشوائية table of random digits. 

الأرقام تعتبر سلسلة من (0-1-2-3-4-5-6-7-8-9) استخدام جدول يُدعى Table B هو عبارة عن مجموعة متتالية من الأرقام والمعطاه بشكل واضح لإستخلاص العينة بشكل عشوائي.  

ما الذي يعنيه الاستنباط inference ؟ 

الهدف من العينة Sample هو إعطائنا معلومات متعلقة بمجموعة أكبر من السكان Population.

أما عملية استخلاص النتائج Drawing conclusion بشأن السكان بناء على حجم بيانات العينة فهذا هو ما يُسمى الاستنباط Inference 

لماذا يجب أن نعتمد الى العينة العشوائية في الأبحاث؟ 

أولا) لإستبعاد التحيز في اختيار العينات من قائمة الأفراد المتاحين. 

ثانيا) قانون الاحتمالية Laws probability يجب  أن تكون موثوقة بشأن السكان.

نتائج العينة العشوائية تأتي مع هامش خطأ متوقع Margin of error, ولكن كلما كانت العينة العشوائية أكبر فهذا يعني إعطاء معلومات أكثر قابلة للتعميم على السكان من هذه العينة الصغيرة. 

هل يوجد طرق أخرى في تصميم العينات العشوائية Sampling design ؟ 

الإجابة هي نعم يوجد طرق أخرى لذلك في غير التي ذكرت سابقا في العينة العشوائية البسيطة، وهي اللي تدعى (الطبقيّة Strata) أو الإسم الآخر Stratified random sample وهي مهمة في العملية البحثية وتكون داخل السكان ولكن بشكل منفصل لتكون هذه (المجموعات الفرعية) ثم تجمع لاحقا لتشكيل عينة عشوائية واحدة كاملة العدد (تشبه تقسيم المناطق مثلا شمال وجنوب وشرق وغرب وحساب كلا منهم على حدة ثم لاحقا جمعهم كلهم في قالب واحد وبرقم واحد يمثل جميع هذه الطبقات تُمثل جميع العينة Full sample). 

هل يوجد تقسيم آخر غير الطبقي والعشوائي في تصميم العينات البحثية؟ 

الإجابة هي أيضا نعم، وهو استخدام العينة متعدد المراحل Multistage Sample وتعتبر دقتها أعلى وأكبر عددا في الأبحاث مقارنة بنظيرتها الطبقية Strata في الأبحاث وهو يعتبر (تقييم داخل تقييم للعينة البحثية) والتي قد تكون عشوائية SRS أو غالبا طبقية Strata. 

استخدام العينة متعدد المراحل من التقسيم الطبقي غالبا ما تستخدمه الحكومات لجمع المعلومات المتعلقة بالسكان فلو أخذنا مثال دولة مثل الولايات المتحدة تقسم المدن (الحضرية والريفية) عدة تقسيمات لقياس نسبة الفقر، والدخل للفرد، والاختلافات العرقية ثم الأفراد هؤلاء من  مختلف الأعراق الأخرى.

هل يوجد هناك تحذيرات حول استطلاع العينات Sample survey ؟ 

تتضمن تقنية أخذ العينات بشكل جيد اعتماد فن تقليل جميع مصادر الخطأ مثل تجنب كلا من: 

أولا) العينة غير المُغطاة Undercoverage:

تحدث حينما يتم استبعاد بعض المجموعات من السكان من عملية اختيار العينة، مثلا عملية التعداد السكاني في أمريكا قد تكون خاطئة لتلك التي تعتمد (منزل لمنزل) لأن العامل في التعداد قد يتجاهل عن قصد أو غير قصد المشردين Homeless، أو المهاجرين غير الشرعيين illegal immigrants وهكذا. 

وبشكل تاريخي الدراسات السريرية تتجنب إدخال النساء في العينة البحثية بسبب كلا من (الدورة الشهرية، واحتمالية الحمل) لهذا تعتبر الدراسات لدى النساء بشكل عالمي لم يتم اختبارها بشكل مناسب ومكثف حتى اللحظة.

ثانيا) العينة غير المستجيبة Nonresponse:

تحدث حينما لا يتم التجاوب من العينة المعنية بالدراسة أو الرافض في المشاركة بها. 

ثالثا) الاستجابة المتحيزة response bias:

وهو نمط منهجي لإستجابة عينة غير صحيحة في جميع العينة (مثل من ينتمي لنادي معيّن ويقوم بالتصويت في شئ لصالح فريقه أو ضد غريمه) لذا تعتبر عينة متحيزة

 رابعا) صياغة الأسئلة wording of questions:

وهي أهم مؤثر يقول به الباحث في صياغة أسئلته في عملية جمع العينة والتي قد تقود لإجابات موجهه يرغب بها الباحث فمثلا هناك التحيز المتعّمد Delibrate bais مثل سؤال (لو وجدت حافظة نقود بداخلها مبلغ بقيمة 20 دولار، هل سوف تعيد المال؟).

ليكون متعمّد بصيغة مقصودة إن تحولت إلى (لو وجدت حافظة نقود بداخلها 20 دولا، هل سوف تقوم بالشئ الصحيح وتعيد المبلغ فيها؟).

أو طريقة التحيز في صيغة السؤال بطريقة غير مقصودة Unintentional bias، أو ترتيب الأسئلة Ordaring the questions بطريقة غير منطقية تؤدي إلى جواب متحيز. 

ما الذي يعنيه متوسط العينات Sample mean أو متوسط السكان population mean؟ 

يُشار لمتوسط السُكان بإسم (Mu ميو) ويعتبر عامل متغير Parameter غير معلوم Unknown عند استخدام العينة للاستدلال أو الاستنباط Inference.

بينما متوسط العينة يسمى (اكس بار X-bar) هو متوسط الملاحظات في العينة وفيه يمكن تقدير متوسط (السكان ميو Mu). 

كيف يمكن التغلب على العينات المتغيرة sampling variability؟ 

عند أخذ عينة بقراءات مختلفة، يمكن التغلب عليها (بزيادة العينة المختارة) وبالتالي سيظهر متوسط العدد الذي يمكن تمثل بقية السكان Inferences لتكون هذه قاعدة الأرقام الكبيرة لتمثيل متوسط السكان The law of large numbers. 

ما الذي يعنيه توزيع العينات Sampling Distributions؟ 

هي طريقة تتبع فكرة الإنحراف المعياري standard deviation في توزيع العينات بطريقة أعلى من متوسط السكان والبعض الآخر أقل من متوسط السكان (وهو تُشير أيضا إلى العامل المتغير للسكان population parameters) مما يشكل في نهاية الأمر توزيع العينات (ليكون الإنحراف المعياري للعينة الموزعة أصغر قيمة من الانحراف المعياري للسكان ككل وذلك لأن متوسط الرقم Mean أقل من ملاحظة الأفراد وحدهم). 

المحاضرة الرابعة سياسة اقتصاديات الدواء والصحة Pharmacoeconomics & health policy 🚨

قام الدكتور أحمد الغامدي وهو الأستاذ المشارك في قسم أبحاث اقتصاديات الدواء ونتائجها، بتدريسنا في الأسبوع الخامس محاضرة اقتصاديات الدواء تحت عُنوان (التقييم الاقتصادي للتدخلات الصحية).

استهل الدكتور أحمد الغامدي محاضرته بذكر أن العالم كله لديه طلب ملّح وزائد للخدمات الصحية والتكنولوجية المتطورة وهو في ارتفاع مطرد، مما يعني أن الصحة تعاني مشكلة عالمية فيما يتعلق بالطلب المتزايد نحو الخدمات الصحية،  (مستشفيات، عمليات جراحية، أشعة) في مقابل شُحّ الموارد المتوفرة من (مباني، وموظفين، وإمداد .. الخ).

لذا النُدرة scarcity هي المُشكلة الاقتصادية الأساسية التي تجبر كلا من (المستهلكين والمنتجين) على استخدام الموارد بحكمة. 

كم يصرف على القطاع الصحي من أموال؟

في العالم 2014 م وصل حجم الإنفاق العالمي على الصحة 9.21 تريليون دولار.

والمتوقع أن يكون حجم الإنفاق العالمي على الصحة في عام 2030 م مبلغ 16.04 تريليون دولار.

وفي العام 2040 م من المتوقع أن يصل حجم الإنفاق على القطاع الصحي 24.24 تريليون دولار. 

ماذا عن المملكة العربية السعودية من في حجم انفاقها على القطاع الصحي؟ 

من المتوقع أن يرتفع حجم الانفاق السعودي على الرعاية الصحية إلى 160 مليار دولار أمريكي بحلول عام 2030 م. 

يُشكل الدفع مقابل المنتجات الدوائية والمستحضرات الصيدلانية ما إجماله 17% من اجمالي تكاليف الرعاية الصحية. 

من هم الذين يزيدون من حجم الصرف في القطاع الصحي؟ 

هناك العديد من الأسباب التي تزيد من الصرف للقطاع الصحي ومنها: 

🔴 التغيرات الديموغرافية

🔴استخدام التقنيات الجديدة والمبتكرة (مثل استخدام الادوية البيولوجية، والاجهزة المتطورة) 

🔴زيادة الوعي المجتمعي 

🔴زيادة الطلب على مبدأ جودة الحياة

🔴وجود العديد من الأنظمة المجزأة (اختلاف قطاعات الصحة، والمستشفيات العسكرية، والجامعية، والخاصة). 

🔴التنظيمات 

السؤال هو ما هو الذي نقوم به بشكل خاطئ؟ 

دائما ما يكون هناك تحدي كبير ما بين الهدر Waste والتوفير Saving ، بحيث يكون ما نقوم به (صرف أقل، بنتائج ذات عائد أفضل outcome تُحسّن المخّرجات الصحية). 

مؤخرا هناك اهتمام متزايد في الأدلة المستدلة على القيمة Value مقابل المال money.

ماذا عن الصورة الكبُرى The big picture؟ 

دائما ما ينظر للدواء في الجانب الصحي من ثلاثة محاور أساسية وهي (سلامته، وفعاليّته، وجودته) ودائما تهُمل قضية (قيمته Value مقابل ما يُدفع له Cost) لتكون الإقتصادية الدوائية pharmacoeconomics تسأل سؤالين ومهمّين وهُما: 

✔️هل الدواء الجديد مقبول Acceptible ؟

✔️ وهل هو يستحق الدفع من أجل affordable/Worth it ؟ 

هذين السؤالين هي مقارنة مستمرة مع الدواء المستخدم والمعمول به Standard of care لتكون المحصّلة (Extra cost VS extra benefit) وهو في نطاق ما يُسمى Cost effectiveness (الفاعلية من حيث التكلفة). 

ولكن تبقى هُناك أسئلة بحاجة إلى إجابة! 

🔴 ما هو العبئ الإقتصادي الذي يسببه المرض؟ 

🔴ما هي ميزة هذه الأدوية التنافسية اليوم وفي المستقبل القريب؟ 

ما الذي يندرج تحت مفهوم اقتصاديات الدواء pharmacoeconomics ؟ 

هي عميلة فيها (تحديد Identity ، وقياس Measuring ، ومقارنة Comparison) من حيث التكلفة Cost ومعرفة فوائدها ومخاطرها (Risk and benefit) سواء لبرنامج موضوع، أو خدمة، أو علاج. 

ومن أجل ذلك أيضا وضعت لتحديد البدائل التي تعطي أفضل نتيجة عند الإستثمار فيها بشكل دائم ومستمر.

لتكون المعادلة في مقارنات الأدوية تقع بين  (التكلفة Cost والنتيجة outcome).

فإن نُظِر في النتيجة Outcome فقط من غير التكلفة كانت نتيجة المعادلة قياس دراسة اكلينيكية clinical or outcome study. 

أما إن نُظِر في التكلفة cost فقط من غير النتيجة كانت نتيجة المعادلة (تحليل للتكلفة Cost analysis). 

ما هو تعرف التكلفة Cost وكيف يتم قياسه cost measurement؟ 

التكلفة هو إجمالي المبالغ المستهلكة Total resource consumed وذلك في إنتاج سلعة أو خدمة (Good or service) أما مصطلح السعر Price فهو جزء من مصطلع التكلفة Cost وقد تكون هذه التكاليف إما: 

أولا) تكلفة مباشرة Direct cost: 

وقد تنقسم إلى تكاليف طبية Medical مثل (المستشفيات، والعمليات الجراحية، والفحوصات المخبرية، والسرير، والتمريض، والمتابعة).

أو غير طبية Non medical مثل (التنقلات، وحجوزات الفنادق، وتذاكر السفر).

ثانيا) تكلفة غير مباشرة Indirect cost: 

مثل تكلفة فقدان الوظائف، وتكلفة المرافق، وتناقص مستوى الانتاجية لدى الأفراد.

ثالثا) تكاليف غير ملموسة intangible cost: 

مثل الآلام، والقلق، وعدم الراحة، والإنهاك وهكذا. 

ما الذي يعنيه تكلفة الفرصة البديلة Opportunity costs ؟ 

هي الفائد المكتسبة عند اختيار بديل علاجي على بديل آخر لديه تقييم أفضل (مثل شخص لديه قرار تجاري ولكن لا يستطيع الإقدام عليه لشُّح الموارد، تكلفة الفرصة البديلة هنا هو الربح المحتمل الذي كان من الممكن التحصل عليه لو كان هذا القرار التجاري هو المتخذ). 

ما هي النتائج المتوسطة Intermediate outcome ؟ 

مثل قياس ضغط الدم، ومستوى سكر الدم، والكوليسترول والتي هي موشرات على المرض مثل (السكتات الدماغية Stroke) هي أقل عرضه للحدوث less likely to occur .

ماذا عن النتيجة النهائية Final outcome ؟ 

هي التي تقيس انخفاض مستوى المرض Reduction in the disease 

النتائج Outcome قد تكون مشتقة من derived from :

🔴 وحدات طبيعية Natural unit مثل الحياة الصحية، منع السكتات الدماغية، أو الجلطات القلبية، أو الشفاء من قرحة المعدة وهكذا. 

🔴 وحدات ذات جدوى وفائدة Utility unit وفيها قياس رضى المريض بناء على قياسات (جودة الحياة Quality of life) مثل زيادة عدد سنوات نجاة المريض بعد أخذ للأدوية الكيماوية، والأثر المنعكس عليه (نفسيا، وعقليا، وانتاجيا). 

🔴 النتائج النقدية Monetary outcomes وفيها قياس النتائج بالقيمة النقدية (مثل فتح عيادتين جديدتين وقياس تكلفة ونتائج كلا منهما فكلما عظمت الفائدة المرجّوة ووفرت المال money saving كلما كان أفضل). 

ما هي أنواع تقييم إقتصاديات الدواء؟ 

هناك نوعين من أنواع تقييمات اقتصاديات الدواء وهي: 

أولا) التقييم الاقتصادي الكامل ويندرج تحته:

1- تحليل تقليل التكلفة إلى الحد الأدنى Cost Minimization Analysis:

تعتبر الدراسات في هذا الجانب قليلة وفيها قياس دوائين مختلفين لها نفس التأثير في خفض مثلا السكر التراكمي A1C أو الدهون الضارة LDL وهنا ولأنهما يحدثان نفس الأثر في النتيجة Outcome تكون التكلفة هي التي لها كلمة الفصل.

فمثلا لو كان (لدينا دواء أ بقيمة 300 ولار ودواء ب بقيمة 500 دولار، ودواء ج بقيمة 200 دولار + 150 دولار اضافية قيمة فحوصات مختبر) فإننا نختار الدواء أ لأنه الأقل تكلفة ما بين الثلاث خيارات المطروحة. 

🔴 وحدة القياس هنا هي النتائج النقدية Monetary outcomes 

2- تحليل فوائد التكلفة Cost Benefit Analysis: 

وفيها يتم تحديد (التكلفة الاجمالية Net cost) والتي يتم فيها مقارنة برنامجين مختلفين وناشئين وكم تكلفة توفير المال بينهما (مثل إنشاء عيادة للإستشارة الدوائية مقابل عيادة أخرى لتخثر الدم) وهي في الدراسات غير منتشرة ولكنها أداة منهجية ممتازة في الأبحاث

🔴 أداة القياس هنا هي لكل من التكلفة والنتيجة تندرج تحت النتائج النقدية Monetary outcomes 

3- تحليل فاعلية التكلُفة Cost Effectiveness Analysis :

هي مقارنة تكلفة أكثر من خيار بديل مقابل نتائج كلا منهم (مثلا مقارنة دواء جديد New medication  مقارنة مع دواء سابق معتاد عليه Standard of care) ولا بد أن تكون لنفس المرض هذه المقارنة Same condition 

وفيها تنطبق قاعدة التكلفة الإضافية Incremental cost لتحقيق زيادة وحدة واحدة one unit في النتيجة Outcome (ICER= ∆Cost/∆Effect).

ليطرح عقبها الدكتور أحمد الغامدي العديد من الأسئلة الجدلية لإثراء المحاضرة من قبيل: 

🧐 تخيّل أننا نُجري مقارنة بين دوائين A و B بحيث أن الدواء  A يُمثل العلاج المعتاد عليه Standardof care بينما الدواء  B يعتبر دواء جديد في السوق وكلاهما يعالجان نفس الحالة. 

🖌️ لو كان الدواء B أرخص ثمنا من الدواء A ويعتبر أيضا أكثر فاعلية More effective فما الذي ينبغي لمتخذ القرار اختياره؟ 

🖌️ طيب ماذا لو كان الدواء B أكثر ثمنا More expensive من الدواء A لكنه أقل فاعلية Less effective فما الذي ينبغي على متخذ القرار اختياره هذه المرة؟ 

🖌️ تبغاها أصعب طيّب، على افتراض أن الدواء B أكثر ثمنا more expensive من الدواء A ولكنه أيضا أكثر فاعلية More effective أو أنّ دواء B أقل ثمنا من الدواء A ولكنه أيضا أقل فاعليّة فما ذا سوف يكون إختيارك إذن؟ 

كيف تخضع هذه الأسئلة للإجابة حول فاعلية التكلفة The cost-effectiveness ؟

لا بد أن يخضع تقييم الأدوية وفقا لمبدأ فاعلية التكلفة إلى قاعدة  قاعدة التكلفة الإضافية Incremental cost لتحقيق زيادة وحدة واحدة one unit في النتيجة Outcome (ICER= ∆Cost/∆Effect)) وعليه دوما ما يكون القرار النهائي وفقا للوائح والأنظمة المعمول بها. 

الصورة الموضحة أعلاه تكون أغلب الأدوية جدلا في أعلى اليمين Trade-off والتي تكون فيها المعادلة (أعلى تكلفة وأكبر تأثير) وهو المعمول به حاليا مع الأدوية الثورية الجديدة، فحينما يكون هناك دراسات واضحة تساعد متخذ القرار  معرفة الحد الذي يمكن له دفعه Will to pay. 

تسمى في هذه الحالة حد العتبة (threshold) فلو كان الدواء أكثر تكلفة ولكنه أكثر فاعلية على الزمن البعيد ولم يتخطى حد العتبة ويكون أفضل من العلاج المعتاد والمعمول عليه Sandard of care يتم شراءه في هذه الحالة Below ICER أما إن كان لا يمكن تحمل تكلفته يكون Above ICER ولا ينظر لشراءه، وبها تُقاس جميع الأمثلة.

يبقى أفضل نموذج في تكلفة الفاعلية هو الذي يتواجد في الجزء الأسفل من جهة اليمين Dominant والذي فيه تكون (التكلفة أقل والفاعلية عالية). 

في الجزء الإسفل من جهة اليسار والتي تكون فيها الادوية (رخيصة الثمن وأقل فاعلية) فهذا الذي تقوم به الدول الفقيرة والتي لا تستطيع دفع مبالغ إضافية من أجل جلب هذه الأدوية.

4- تحليل تكلفة الفائدة Cost Utility Analysis :

وهي التي يتم فيها قياس جودة الحياة QOL والتي قد تتأثر سلبا أو إيجابا بالمرض أو العلاج، وتكون مفيدة حينما يكون العلاج يُطيل العمر وينعكس على جودة الحياة إيجابا. 

ثانيا) التقييم الاقتصادي الجزئي وفيه وفيها مثاليّن: 

1- تكلفة المرض Cost of illness : 

وفيها يتم تحديد تكلفة مرض معين، بما فيها سبل الوقاية منه، وعلاجه، وتكلفة العلاج في المشفى، والعمليات، وفحوصات المختبر.

وتعتبر معرفة مثل هذه التكاليف بوابة مهمة إلى دراسات تخضع لتقييم كامل مثل Cost effectiveness والتي تقود إلى إنشاء سياسيات وإجراءات أفضل على المدى البعيد. 

2- تحليل تأثير الميزانية Budget Impact Analysis :

وفيه يتم دراسات العواقب الاقتصادية وذلك في تبني تدخل جديد بالنظر إلى القيود الموضوعة على الميزانية Budget constrain ومعرفة إن كانت القيمة العالية قادرة على التحقيق Affordable.

ما هي خطوات تفعيل التقييم للإقتصاديات الدوائية؟ 

⚫️ يجب معرفة المشكلة وتحديدها ✔️

⚫️ يجب تحديد وجهة نظر من تكون عليه الدراسة (المريض، المستشفى، التجمع الصحي، المجتمع، شركة التأمين) وبناء عليه يتم القرار ✔️

⚫️المقارنة مع البدائل ✔️

⚫️ معرفة طريقة القياس المناسبة ✔️

⚫️معرفة طريقة اختيار النهج الصحيح ✔️

أين ومتى يُمكن تطبيق أفكار الاقتصاديات الدوائية في الصحة؟ 

🔴 يمكن استخدامها عند عمليات اتخاذ القرار Decision-making خصوصا عندما تكون الموارد قليلة أو شحيحة. 

🔴لتبرير قرارات الاستثمار في خدمات أو برامج طبية.

🔴قرارات إنشاء لوائح وأنظمة وأدلة للأدوية. 

🔴 التفاوض على شراء الأدوية. 

لذا الاقتصاديات الوبائية تعتبر دليل مهم لمعرفة البدائل واختبارها جيدا عبر الطرق العلمية، وتعزيز جودة ممارساتها الصحية، لخلق أفضل قيمة لرعاية المريض أولا وأخيرا، والتي دوما ما تتأثر دراساتها بحسب وجهة نظر من يقوم بالدراسة في المقام الأول. 

المحاضرة الخامسة اكتشاف الأدوية والتطوير ما قبل السريري Drug discovery & preclinical development 🪩

في الأسبوع الخامس قام بتدريسنا الدكتور محمد العنزي وهو الأستاذ المشارك في تصميم واكتشاف الأدوية بجامعة الملك سعود تحت عُنوان ( تحديد وتحسين المركبات الرئيسية).

حينما يتم تحديد الهدف واختيار الأنظمة الخطوة التالية هي في معرفة المركبات الرئيسية Lead component وهو الذي يظهر التأثير الدوائي المطلوب pharmacological activity،  والتي تعتبر البداية في طرق تطوير وتحسين تصميم الأدوية. 

فتضاف فيها الهياكل الفرعية Substructure إلى المركب الرئيسي Lead component لتعزيز تقارب Affinity بين الهدف والانتقائية Selectivity، والتي تؤثر بدورها على lipophilicity  ووزن الجزيئ Molecular weight والرابطة الهيدروجينية Hydrogen bond للمركبات الرئيسية. 

وهنا قد لا يكون مستوى النشاط كبير جدا، وقد تكون هناك آثار جانبية غير مرغوب بها undesirable side effect. 

ما الذي يمكن للمركبات الرئيسية اكتشافه؟ 

هناك العديد من الطرق المختلفة التي تكشفها المركبات المتقدمة ومنها: 

أولا) فحص المنتجات الطبيعية Natural products : 

وفيها يمكن الكشف عن المبدأ النشط Active principal. 

ايجابياتها بأنها مركبات جديدة للغاية Extremely noval compounds بينما سلبياتها في تعقيدها complexity والتي تجعل تخليقها صعبا والتي تتطلب استخراج المركب من مصدره الطبيعي (المكلف والغير فعال أيضا) لذا هناك حاجة لتصميم نظائر أبسط Simpler analogues للمركبات المتقدمة

هذه المركبات تؤخذ من العديد من المصادر مثل (النباتات، المخلوقات الحية الدقيقة، المخلوقات البحرية، الحيونات، السموم). 

1- النباتات plants: 

تعتبر مصدر رئيسي ومهم للمركبات الرئيسية بما فيها أدوية (morphine, quinine) وأدوية أخرى مثل مضادات الملاريا Artemisinin والدواء المضاد للسرطان Paclitaxel المأخوذة من الأشجار والنباتات. 

2- المخلوقات الحية Miroorganism: 

ومن أمثلتها المأخوذة من الفطريات (البنيسيلين Penicillins) ودواء (لوفاستاتين Lovastatin) الذي يعالج الكوليسترول.

وما هو مأخوذ من البكتريا مثل (Tetracyline تتراسايكلين) المضاد الحيوي البكتيري. 

3- المخلوقات البحرية Marines: 

تحتوي على الشعب المرجانية Coral ، والاسفنج، والاسماك، وكائنات حية بحرية دقيقة لها قوة كيميائية وتأثير حيوي (بيولوجي) قوي على الجسم، ومثاله دواء Curacin A القوي ضد علاج السرطان. 

4- الحيوانات Animals : 

تم الحصول على مركب قوي ومسكن يسمى ابابتيدين Epibtadine من مستخلص جلد الضفدع السام الأكوادوري. 

5- السموم Venom: 

مركب مثل Teprotide (من سم الأفعى Viper) هو مركب رئيسي Lead compound الذي طوّر لاحقا دواء علاج ارتفاع ضغط الدم من مجموعة ACEIs وهو Captopril.

ثانيا) أدوية موجودة تطور شكلها الكيميائي:

هناك العديد من الشركات التي طورت أدويتها من المنافسين لها كمركبات رئيسية، ومن خلال إجراء بعض الاضافات على شكل الدواء الكيميائي  تتجنب بذلك الشركات القيود الموضوعة على الدواء المخترع الأول، وتحتفظ بنشاط العلاج الجديد، وتحسن أيضا من خصائصه العلاجية (ومن ذلك مثال تحويل دواء capropril إلى دواء lisinopril ثم أخيرا دواء Benzaepril). 

ثالثا) تطور المركب الرئيسي عن طريق الملاحظة السريرية Clinical observations: 

بعض الأعراض الجانبية تظهر على الدواء دون أي تدخل كيميائي عليه وأشهر مثال على ذلك هو دواء Sildenafil والذي صمم لأن يكون موسعا للأوعية الدموية لعلاج أمراض الذبحة الصدرية وضغط الدم، والذي أظهر بشكل مفاجى في التجارب السريرية قدرته على علاج ضعف الانتصاب Erectile dysfunction. 

رابعا) العلاجات التي أتت بالهدوء والعقل المنفتح بالملاحظة:

مثل دواء nitroglycerin تم اكتشافه بعد ملاحظة شكوى عمّال صنع المتفجرات من الصداع بسبب مادة Trinitroglycerin فكان الأساس للإشتقاق الذي تم لعلاج الذبحة الصدرية وتوسيع الأوعية الدموية لاحقا. 

وبالمثل كان أيضا غاز الخردل Mustrad gas في الحرب العالمية الثانية، والتي لوحظ فيها من استنشق الغاز من الناجين أنهم فقدوا المناعة الطبيعية ضد الميكروبات، وعن طريق هذه الملاحظة لاحقا تم استخدام الخردل علاج اللوكيميا لمنع الانتشار المفرط لخلايا الدم البيضاء.

كيف يتم تحسين المركبات الرئيسية Lead optimization؟ 

يمكن تحسين عمل المركبات الرئيسية lead compound من خلال إستراتيجيتين وهما: 

أولا) تحسين ديناميكية الدواء pharmacodynamics للدواء (تأثير عمل الدواء على الجسم) ويأتي من خلال (تحديد Pharmacophore، تحسين المجموعات الوظيفية للمركب الكيميائي، تغير الهيكل الخارجي للمركب، خلق النظائر والربط بشكلها الهيكلي). 

ثانيا) تحسين حركية الدواء  pharmacokinetics داخل الجسم. 

ما الذي يعنيه مصطلح Pharmacophore ؟ 

هو عبارة عن ترتيب مكاني ما بين الذرات والمجموعات الوظيفية في الجزيئ والتي تحدث الأثر الحيوي (البيولوجي) وذلك بتفاعلها مع المستقبلات المستهدفة أو الإنزيمات.

يبقى بأن هناك شرطا أساسيا فيها وهي ألاّ تتعرض للتغير  كيميائيا، يبقى أن هناك أجزاء بسيطة من الشكل الكيميائي بالتحسين يمكن أن تنتج تفاعلا حيويا أفضل (مثل التغير الذي حدث مع دواء المورفين Morphine ثم بتغيير شكله الكيميائي تحول إلى دواء بيثيدين Pethidine المسكن).

ماذا يعني تحسين المجموعات الوظيفية؟ 

تعديل أي مجموعة وظيفية قد يؤدي إلى تعطيل أو إخفاء بعض (الآثار العلاجية، أو الجانبية) ومثال الدواء المُدر بقوة والخافض لضغط الدم كلوروثايازايد Chlorothiazide ، بتغيُّر مجموعته الوظيفية أخفي تأثير الإدرار مع دواء Diazoxide مع بقاءه فعاليته مع انخفاض الضغط.

وبالمثل أيضا مجموعة أدوية المضادات الحيوية Sulfonylureas في مثال أحد أدوية مجموعتها وهو Carbutamide (الذي له نشاط علاجي ضد البكتيريا Antibactrial و خافض لسكر الدم Hypoglycemic) عُدلَ هذا الدواء في مجموعته الوظيفية إلى دواء Tolbutamide (الذي أصبح نشاط مقتصرا على خفض سكر الدم فقط Hypoglycemic).  

النهاية 🔚

استغرقت مني هذه النشرة وقتا طويلا في إعدادها، كتابة وتحريرا ومن ثم تلخيصها لك على هذا القالب، إن وجدت فيها فائدة تعود عليك بالنفع يمكنك رد هذا الجميل بمشاركة هذه النشرة للمهتمين بها الآن عبر ملف النشرة. 

إن كان هناك أسئلة تتعلق بكل ما ورد أعلاه  أو اقتراحات للتطور من النشرة، وإضافة أفكار لها يمكنك مراسلتي عبر البريد الإلكتروني [email protected]. 

أيضا يمكنك متابعتي عبر وسائل التواصل المختلفة عبر الرابط. 

يوم سعيد أتمناه لك

كواليس النشرة 📸