نشرة التشريعات في أسبوع البريدية - العدد #32 عن (مراقبة الدراسات السريرية وأهميتها، والتطور المصنعي لدورة حياة المنتج الدوائي، التيقظ الدوائي مع المستضعفين ومشاكل التعارضات الدوائية، والتأهيل والتأكد من مدى جاهزية المستودعات الدوائية، والدراسات ما قبل الس

  مرحبا بالمنضمين حديثا إلى النشرة، والتي أنقل لكم فيها تجربتي في دراسة الماجستير التنفيذي في التشريعات الدوائية بجامعة الملك سعود 2023 م ( ‏Executive drug regulatory master in KSU) بشكل أسبوعي في صباح كل يوم اثنين☀️    

وهي لا تُعبرّ إلا عن وجهة نظر ناقلها،  راغبا بذلك توثيق الرحلة مع الآخرين ومشاركتهم طريق التعلم في أحد أعرق جامعات المملكة العربية السعودية.

ناقل هذه التجربة هو أنا عبدالعزيز آل رفده تجدني في منصة linkedin،أو منصة Twitter (X)  صيدلي بمدينة الملك سعود الطبية منذ العام 2018م حتى اليوم، وكاتب ابداعي لعديد من المقالات والنشرات البريدية منذ العام 2018م وحتى هذا اليوم.

لن أستطيع إكمال هذه الرحلة دون تشجيعك وتحفيزك لي للمضي قُدما لنشر باقي الأعداد، فبمشاركتك، وتعليقك، ونقدك الإيجابي سوف تساعدني كثيرا للإستمرار حتى النهاية.

ملاحظات مهمة 📝

لإيماني بإثراء المحتوى العربي بشكل عام، والصيدلاني بشخص خاص بدأت هذه الرحلة، وقد وصلتني عن نشرة التشريعات في أسبوع الكثير من كلمات المديح والتشجيع سواء من أعضاء هيئة التدريس، أو زملاء الدفعة الدراسية، أو ممن ينتسبون في السلك الصيدلاني بكافة قطاعاته، سعيد بأن النشرات السابقة نالت استحسانهم، وبإذن الله بأن القادم منها أجمل بهاءْ وحُلّة. 🙏🏼

أثق تماما بأن المستقبل مشرق بالكثير من الرائعين الذين بإمكانهم صنع أعمال عظيمة من شأنها إحداث أثر إيجابي في المجتمع العلمي والصحي 🪴

التلخيص الذي ستجده في هذه النشرة وما سيليها من النشرات أتت بحسن نية  واجتهاد كبير، لذا قد لا يحالفني الحظ في ايصال الفكرة في بعض المعلومات.

أطلب منك الصفح  في ذلك، وأن تعلم يقينا بأنها قد نُقلت عن غير قصد في حال وقوع خطأ ما، وأستميحك عذرا لقاء هذا الشئ، وأعدك في تنبيهك بالمعلومة الصحيحة عندما يتضح لي غير ذلك في العدد القادم. 

استغرقت مني هذه النشرة تلخيصا، وكتابةً، وتحريرا أكثر من 13 ساعة ⏰ أطلب منك أيضا لقاء هذا الجهد مشاركتها للآخرين وتوسيع نطاق نشرها لأكبر عدد ممكن. 

قراءة مفيدة للنشرة الثانية وثلاثين من نشرة التشريعات في أسبوع البريدية.

المحاضرة الأولى نظام الدراسات السريرية (Regulation of Clinical Trials) 🧫

في هذا الأسبوع الدراسي كانت مقدمة المحاضرة هي الدكتورة تهيرها خان Tahira Khan والتي عملت في سنوات متعدة في تنظيم ومراقبة الدراسات السريرية لعدة شركات مختلفة في العالم.

لماذا من المهم مراقبة الدراسات السريرية والإشراف عليها؟ 

تعد مراقبة التجارب السريرية جزءًا أساسيًا لضمان سلامة، ونزاهة، وصلاحية الأبحاث السريرية خصوصا لدى المشاركين فيها وتظهر أهميتها في الآتي: 

• حماية المشاركين في البحث Protects Participants: حيث تضمن عمليات المراقبة السريرية حماية حقوق المشاركين ورفاهيتهم وسلامتهم طوال فترة التجربة السريرية، وهي أهم ما في المراقبة البحثية بحيث يكون لهم الاهتمام الأقصى.
• سلامة البيانات Data integrity : وفيها يتم التحقق من أن البيانات التي تم جمعها أثناء التجربة دقيقة Accurate،  وكاملة complete،  وموثوقة reliable ، وهي ضرورية لاستخلاص استنتاجات صحيحة وواضحة، مع تطبيق أسس الممارسة السريرية الجيدة Good clinical practice. 
  
• الامتثال للقواعد التنظيمية للدراسات السريرية Compliance: وفيها يتم التأكد من إجراء التجربة وفقًا للبروتوكول المعتمد المعني بالبحث نفسه، بالإضافة إلى الإيفاء بالمتطلبات التنظيمية regulatory requirements ، والمبادئ التوجيهية الأخلاقية Ethics guideline.
  
• الكشف المبكر عن المشكلات Early detection:  وفيها يتم تحديد المشكلات المحتملة في وقت مبكر مثل الانحرافات عن سير خطة البروتوكول protocol deviations، أو المخاوف المتعلقة بالسلامة، أو في عدم تناسق البيانات، مما يسمح باتخاذ الإجراءات التصحيحية corrective actions، وهذا يحدث في وجود خطط محكمة استباقية لمثل هذه الحالات Proactive plan.
  
• ضمان الجودة Quality assurance: يحافظ على الجودة الشاملة للبحث ويضمن إمكانية استخدام البيانات الناتجة لتقييم الدواء أو العلاج الجديد بشكل فعال.

كيف تتم مراقبة التجارب السريرية؟ 

من المهم أن يكون هناك خطة للمراقبة من الأصل Monitoring plan مع التأكد في وجود وتطبيق البروتوكول البحثي بحذافيره، من أجل الحصول على البيانات، ومراجعة التقارير المعنية بالمنشئات البحثية، وتحقيق ضمان الجودة QA، والمراقبة الطبية على جميع المستندات المرفقة، وعن مدى مطابقتها لما ذكر في التنظيمات الدوائية، بحيث أن تكون كل خطوة يوجد لديها تواصل مستمر بين أفراد المصلحة المتواجدين، ويمكن إجمالها كالآتي: 

• زيارات مواقع المنشئات البحثية Site visit: يقوم المراقبون بزيارة مواقع التجارب السريرية المشاركة بانتظام لمراجعة وثائق الدراسة والتأكد من بيانات المصدر source of medical records ومقابلة المشاركين في العملية البحثية وموظفي الدراسة.

• مراجعة البيانات Data review : وهي مرحلة تقييم دقة، واكتمال، واتساق البيانات consistency التي تم جمعها أثناء التجربة السريرية، والتأكد من التزامها لما جاء وفقا للبروتوكول وإرشادات الممارسة السريرية الجيدة (GCP)، مع موجود الموافقات المستنيرة للمشاركين في العملية البحثية وأنها تمت بطريقة سليمة وغير متلاعب بها Informed consent.
  
• الامتثال التنظيمي Regulatory Compliance: وهنا يجب القيام بالتحري مع التحقق من إجراء التجربة وفقًا للبروتوكول المعتمد، واللوائح ذات الصلة التي وضعتها الهيئات مثل إدارة الغذاء والدواء، والالتزام بما جاء في المبادئ الأخلاقية.
  
• مراقبة السلامة Safety monitoring: تتبع الأحداث السلبية التي مر بها المشاركون طوال التجربة adverse events مع الإبلاغ  المتواصل عنها لتحديد المخاوف المحتملة والمتعلقة بالسلامة مع ضرورة التأكد من اتخاذ الإجراء المناسب لها في حال حدوثها. 
  

ما هو الفريق الذي يتكون منه في فريق المراقبة البحثية ؟ 

هناك العديد من المهام، ففي الهيكلة لتكوين الفريق البحثي لا بد من تواجد العديد من المناصب مثل Clinical Research Associate و Data and project managers ويمكن توضيحها كالآتي: 

• مساعد الأبحاث السريرية Clinical Research Associate (CRA): وهو الشخص الذي يقود أنشطة المراقبة في الموقع البحثي، ويضمن الالتزام بالبروتوكول مع سلامة البيانات.

• منسق البيانات Data Coordinator: يقوم بمراجعة والتحقق من دقة واكتمال البيانات المجمعة.
  
• المراقب الطبي Medical Monitor : مثل الطبيب الذي يقوم بشكل مستقل بمراجعة بيانات سلامة المشاركين ويقدم المشورة بشأن المخاطر المحتملة الذي قد تواجه البحث السريري.
  
• وحدة ضمان الجودة Quality Assurance Unit: توفر الإشراف وتضمن تنفيذ خطة المراقبة بفعالية تامة.
  

ما هي مهمة المراقبين في الدراسات السريرية عند وجود أحداث سلبية Adverse event  قد تؤثر على سير عملية الدراسة السريرية ؟ 

هناك علاقة حيوية بين مراقبة التجارب السريرية ورصد الأحداث السلبية، حيث تلعب المراقبة السريرية  دورًا مركزيًا في حماية سلامة المشاركين من خلال تحديد الـ AEs والإبلاغ عنها وإدارتها بشكل فعال.

ما هو تعريف الأحداث السلبية Adverse event ؟ 

هي أي علامة أو أعراض أو أمراض غير مقصودة الحدوث والتي هي مرتبطة بدواء أو علاج قيد الدراسة والتحقيق مع التجارب السريرية، حيث يمكن أن تتراوح التأثيرات الجانبية من طفيفة مثل  (صداع، غثيان) إلى شديدة الأعراض مثل (تفاعلات حساسية، خلل في الأعضاء الداخلية).

ما هي أنواع الأعرض السلبية  Adverse event ؟

• الآثار الجانبية المتوقعة Expected : الآثار الجانبية المعروفة بالفعل بأنها مرتبطة بالدواء أو العلاج الذي تتم دراسته، وعادة ما يتم توضيح ذلك في بروتوكول التجربة، والمشاركين في العملية البحثية على علم تام به. 
• الآثار الجانبية غير المتوقعة Unexpected : وهي أحداث سلبية لم تكن معروفة أو متوقعة من قبل، فقد تتطلب إجراء تحقيق شامل لأنها قد تكون إشارة خطر محتملة تحتاج للمراقبة عن قرب لضمان سلامة المشاركين.
  
• الأحداث السلبية الخطيرة Serious : أي أحداث سلبية خطيرة تؤدي إلى الوفاة، أو تهدد الحياة، أو تتطلب دخول المستشفى، أو تؤدي إلى عجز، فعند حدوثها لا بد من تقديم تقارير سريعة من أجل إخطار السلطات التنظيمية بهذه الأحداث السلبية. 

من هم المستفيدين من إعداد التقارير المرتبطة بالأحداث السلبية للأدوية؟ 

الكثير من أصحاب المصلحة تهمهم مثل هذه التقارير (الممارسين الصحيين، والشركات، والهيئات التنظيمية) وهنا لا بد من معرفة نقطة مهمة بأن الارتباط لا يعني السببية، إنما يجب أن تخضع مثل هذه التقارير لمزيد من التحقيق والفرز من أجل البت في نتيجتها النهائية.

حيث يجب أن تتسم بالشفافية مثل هذه التقارير، وأن تكون وفقا لما هو مكتوب ومتعارف عليه في اللوائح والقوانين المتبعة لدى الشؤون التنظيمية، ليكون الهدف الأساسي هو سلامة المرضى في نهاية المطاف. 

ما هي أهمية مراقبة الأحداث السلبية للأدوية؟ 

لأنها تعطي العلامات الأولية، ولأن جزء من الدراسات تتبع نهج العمى Blinded study ، فلا بد أن تكون لهذه العلامات أولويتها القصوى في الرصد والمتابعة، ومنها يتم معرفة أقصى جرعة علاجية يمكن تحملها بالفعل Drug Tolerability ، مع تحديد المخاطر المحتملة التي قد تظهر مع استخدام مثل هذه الأدوية في الدراسات السريرية. 

عقبها يكون المراقبة المستمر للدواء Surveillance، حيث أن مثل هذه التقارير المرصودة يجب أن يكون لها معيار واضح ومتبع Standard ، وفيه تتم عمليات السلامة الدورية، وإنشاء التواصل الفعال مع جميع أصحاب المصلحة، وإخضاع الجميع للتدريب الدائم عليها للتجاوب معها والاعتياد عليها.  

قبل إجراء مراقبة على الدراسات السريرية، ما هي المتطلبات الضرورية لكي تتوفر في مواقع مثل هذه الدراسات السريرية؟ 

قبل الغوص في المراقبة النشطة للتجربة السريرية، هناك خطوات حاسمة يجب اتخاذها لضمان أن المواقع المشاركة في الدراسات السريرية مؤهلة ومجهزة وهي: 

أولا) تقييم الجدوى (البيانات وأهلية الموقع Qualification):

تقوم هذه المرحلة الأولية بتقييم ما إذا كان موقع التجارب السريرية المحتمل لديه الموارد والقدرات والخبرة اللازمة لإجراء الدراسة بفعالية وأمان، ومنها يكون تقييم جودة البيانات Data Quality مثل التحقق من المشاركين على الإشراف في البحث والقيام عليه بأن لديهم مؤهلات أسس ممارسة الدراسات السريرية الجيدة GCP مع ضمان نزاهة المعلومات واكتمالها Data visibility. 

ثانيا) زيارة الموقع والاطلاع عليها Site Initiation Visit : 

بمجرد اعتبار الموقع مؤهلاً بناءً على تقييم الجدوى الأولية، يتم إجراء زيارة بدء الموقع (SIV)، وهو عبارة عن اجتماع في الموقع بين الراعي  Sponsor (الشركة الممولة للتجربة) وموقع التجارب السريرية لضمان توافق الجميع حول كيفية إجراء الدراسة.

وفيها يتم مراجعة البروتوكول البحثي، والتأكد بأن الجميع على فهم وإدراك في السياسات والقوانين التي سوف يتم اتباعها، ومعايير أهلية المشاركين، وطرق جميع البيانات، وكيفية تطبيق إجراءات السلامة. 

ما هو دور مجلس مراقبة سلامة الدواء في التجارب السريرية drug safety monitoring board ؟

تعتبر جهة رقابية مستقلة، تهدف إلى مراقبة ومراجعة الدراسة السريرية، من أجل دواعي سلامة ونزاهة البيانات، وأن تكون موافقة للبروتوكول البحثي المنصوص عليه، بحيث أن لها صلاحيات في إكمال الدراسة حتى آخر مرحلة، أو إنهائها، أو التعديل عليها في تقليل الجرعات مثلا المعطاة للمشاركين وهكذا، حيث يكون جهدهم الرئيسي على (السلامة والجودة) مع التأكد التام بأنه تم التعامل مع المشاركين بالعدل والإنصاف دون أذى.

فهي تتألف من خبراء طبيين وإحصائيين، وأحيانًا مناصري المرضى Patient advocate، ولا يشاركون بشكل مباشر في تطوير أو إجراء التجربة السريرية ولكنهم يعملون كهيئة رقابية موضوعية ومستقلة.

وهنا ينبغي الإشارة بأن مثل هذه المجلس DٍٍSMP يواجه مشاكل في مدى جودة البيانات، ودقتها، ,وعن كونها فعلا موافقة للأخلاقيات البحثية، والعمل المجهد الآخر في الدراسات المعقدة والطويلة حول منافع ومخاطر الدراسة السريرية مثل تعقيدات تفسير بيانات التجارب في مراحلها  المبكرة، حيث قد لا تكون تأثيرات السلامة على المدى الطويل واضحة بعد، يمكن أن تشكل تحديات أيضًا، مع صعوبة التواصل المستمر مع الآخرين. 

ما هي الاتجاهات المستقبلية لمجلس مراقبة سلامة الدواء في التجارب السريرية DSMP ؟ 

لأننا نعيش في العصر التقني فإن حضور الذكاء الاصطناعي وتحليل بيانات العالم الحقيقي Real time سوف يساعد على رصد العلامات الأولية لتطبيق إجراءات السلامة، حيث يمكن لخوارزميات الذكاء الاصطناعي تحليل كميات هائلة من البيانات real-time data مصادر مختلفة (مثل السجلات الصحية الإلكترونية وأجهزة الاستشعار القابلة للارتداء) لتحديد المخاوف المحتملة المتعلقة بالسلامة بشكل أسرع وأكثر فعالية.

كذلك يمكن استخدام الذكاء الاصطناعي لتطوير نماذج تنبؤيه models تتوقع مشكلات السلامة المحتملة بناءً على خصائص المشاركين وهذا يسمح باستراتيجيات تخفيف المخاطر الاستباقية مع سرعة تطبيقها إن حدثت proactive risk mitigation strategies. 

ومن الاتجاهات المستقبلية هو الاعتماد على تصاميم الدراسات التكيفية adaptive clinical trials والتي تكون على أساس البيانات المتراكمة accumulated data، لضمان سلامة المشاركين في هذه البيئات الديناميكية من أشكال الدراسات السريرية الحديثة. 

أيضا تفعيل التعاون والتواصل بشمل فعال حيث يمكن للمنصات السحابية وأدوات الاتصال الآمنة تسهيل التعاون الفعال بين أعضاء DSMB المتوزعين جغرافيًا مع الجهات الراعية والسلطات التنظيمية كذلك، مما يزيد من شفافية مثل هذه الدراسات السريرية والثقة بها. 

فمن خلال تبني الذكاء الاصطناعي، وتحليل البيانات في الوقت الحقيقي Real time، وتعزيز التعاون collaboration، يمكن أن تصبح الجهة المستقلة للإشراف البحثي DSMB أكثر فعالية في حماية المشاركين وضمان اتباع السلوك الأخلاقي للتجارب السريرية، حيث تمهد هذه التطورات الطريق لمستقبل تكون فيه التجارب السريرية أكثر أمانًا وكفاءة وتساهم بشكل أكثر فعالية في تطوير العلاجات المنقذة للحياة.

المحاضرة الثانية الكيمياء والتصنيع والتحكم (Chemistry, Manufacturing & Controls) 🧪

في هذا الأسبوع الدراسي كان مقدم المادة هو الدكتور عامر العنزي، وقد كانت المحاضرة تتطرق حول مجلس المواءمة العالمي ICH في الجزئية المتعلقة بالجودة ولكن هذه المرة في جزئها الثامن Q 8 وهو الذي يهتم (بتطور المنتج الصيدلاني Pharmaceutical development).

يعتبر ICH Q8 دليل علمي يقدم مبادئ وتوصيات لنهج منظم لتطوير المنتجات الصيدلانية، مع التركيز بشكل خاص على عملية الصياغة الدوائية وتصنيعها formulation and manufacturing process. 

ويمكن وصفه بأنه نهج يهتم بجانبي (العلوم وإدارة المخاطر science and risk based) في تطوير المنتجات الصيدلانية Products، وعمليتها التصنيعية Process ، والاهتمام كذلك بالمواد المستخدمة Materials ويكون جل تركيزه نحو جودة التصميم Quality by design.

فنهج QbD هو يهدف إلى عملية فهم كيفية تأثير متغيرات الصياغة الدوائية وتصنيعها formulation and manufacturing variables  على جودة المنتج الدوائي وأداءه وسلامته، بينما فهم طريقة شكل المنتج Product وعمليته Process فهي الأخرى تشجع على الفهم الشامل للمنتج الدوائي، حيث يساعد ICH Q8 على ضمان الإنتاج المتسق للأدوية عالية الجودة consistent production of high-quality medications.

وكل ذلك يمكن تطبيقه عبر مفهومين وهما: 

أولا) تصميم المساحة Design Space: 

يشير إلى النطاق متعدد الأبعاد لمتغيرات الصياغة  formulation variables (على سبيل المثال، نسب المكونات، ومعايير المعالجة) ومعايير عملية التصنيع manufacturing process parameters (على سبيل المثال، إعدادات المعدات، وأوقات المعالجة) التي ثبت أنها تنتج منتجًا دوائيًا بالجودة المطلوبة باستمرار، مما يعني تقليل اختبار المنتجات الدوائية Testing batches ، وتحسين التدفق التصنيعي optimization ، وزيادة كل من المرونة والابتكار. 

في هذه المرحلة يكون العينات بأحجام قليلة للاختبار pilot scale والتي يتم تحضرها للإنتاج التجاري الأكبر Commercial scale ولكنها تحتاج أيضا للتأكد verified عند حجم الإنتاج production scale خصوصا لمعرفة العوامل التابعة للمقاييس  scale dependent parameter

ثانيا) النهج التنظيمي المرن Flexible Regulatory Approach: 

لائحة ICH Q8 تشجع الهيئات التنظيمية على اعتماد نهج أكثر مرونة لتطوير الأدوية بناءً على فهم علمي قوي للمنتج مع عملية التصنيع المتبعة،  وهذا يعني أن الهيئات التنظيمية قد تكون أكثر انفتاحًا على طرق التصنيع البديلة أو الاختلافات في العمليات طالما أنها تقع ضمن مساحة التصميم المحددة design space مع تلبية المنتج النهائي جميع متطلبات الجودة والسلامة.

ما هو المثال المتبع لنهج Quality be design للمنتجات الدوائية؟ 

هناك ستة خطوات يتبعها نهح QbD الموافق ICH Q 8 وهي كالآتي: 

أولا) الملف التعريفي للمنتج المستهدف quality target product profile:

وهي الخطوة الأولية لتحديد شكل المنتج الصيدلاني وخصائصه characteristics ففيها تحدد المعدلات المطلوبة  Rate ومدى إطلاق الدواء Extent للمستحضر الصيدلاني (على سبيل المثال، الدواء قصير المفعول Immediate release، طويل المفعول sustained release ).

فمن أجل دواعي السلامة والفعالية يكون هناك تحديد الجرعة dose والتأثير العلاجي المطلوبين desired therapeutic effect، مع الأخذ في الاعتبار الجوانب الأخرى المتعلقة بتعاطي المريض للدواء مثل صعوبة البلع التي قد تتأثر بحجم الدواء وشكله Size and shape.

وهنا يجب أن يكون هناك دواء مرجعي يتم اللجوء إليه قبل القيام بخطوة QTPP يسمى Reference listed drug ويكون تركيزها في جوانب السلامة والفاعلية، أما الجودة فيها تكون أكثر تفصيلا في جوانب (تحديد هوية المركب identity ، ونقاوته purity ، وقوته Potency).

أما عن الفحص الحرج لهذه المكونات Critical assay فيكون مع المركب ذو الشكل الموحد content uniformity بحيث يضمن خلوه من الشوائب والتأكد من نقاوته Purity ، أما إن لم يكن مركبا حرجا Non-critial فسوف يتم الاعتماد على مظهر المنتج الدوائي الخارجي Appearance.

وفيها تكون QTPP مركبات ثابتة Fixed مثل الشكل الدوائي وقوته Dosage form and strength بينما المتغيرة  Variable elements هي التي تخضع للمعايير الموافق عليها Acceptance criteria مثل (Tablet , assay , weight) ويشمل ذلك Diluent & fillers لاختلاف المصانع عن بعضها الآخر.

ثانيا) تحديد السمات الحرجة للمنتج الصيدلاني Critical Quality Attributes: 

وهي التي تركز على الخصائص الفيزيائية والكيميائية والبيولوجية والمكروبيولوجية للمنتج الدوائي التي يجب أن تكون ضمن الحد Limit أو النطاق range أو التوزيع المناسب distribution لضمان جودة المنتج المطلوب، وهي في الأساس السمات القابلة للقياس في المنتج الدوائي والتي تؤثر بشكل مباشر على سلامته وفعاليته.

فمن خلال التركيز على هذه السمات المهمة، يمكن للمصنعين ضمان الإنتاج المستمر للأدوية عالية الجودة، بالإضافة إلى تقييم المخاطر Risk assessment الأولي عقبها يمكن للمصنعين بعد ذلك تركيز جهودهم على التحكم في العوامل التي من المحتمل أن تؤثر على هذه السمات الحساسة والحرجة.

وللاستفاضة أكثر حول مفهوم السمات الحرجة للمركب الدوائي CQA فهي مجموعة فرعية من الملف التعريفي بالمنتج الدوائي QTPP وفيها يتم الإشارة إلى العوامل الحساسة التي قد تتغير بناء على العديد من العوامل للمواد الخام الدوائية Raw material أو في أي جزء من العملية التصنيعية للدواء Process ويشمل ذلك اختبارات المعاينة وتوحيد شكل المنتج Assay & content uniformity لكونها اختبارات حساسة، وكلها تتكامل من أجل معرفة دورة حياة المنتج الآمنة والفعالة.  

ثالثا) تقييم المخاطر Risk assessment: 

وهي التي ترتبط بتقييم المواد الخام وسمتها الخاصة raw materials  والعوامل المتغيرة الأخرى في العملية التصنيعية process parameter وهي الناشئة من السمات الحرجة للمنتج الدوائي CQA ثم يليها القيام بتقييم المخاطر.

ويشمل ذلك تقييم متغيرات الصياغة الدوائية Formulation مثل خصائص المادة الدوائية، اختيار المضافة ونسبها excipient ، ووجود مواد التشحيم أو المواد المتفككة الدوائية الأخرى lubricants or disintegrants.

بالإضافة إلى تقييم المخاطر الأخرى المتعلقة بعملية التصنيع Manufacturing ، مثل زمن الخلط Blending time، وقوة الضغط compression force، وسمك الغلاف coating thickness للمنتجات الدوائية.

رابعا) تصميم المساحة Design Space: 

النطاق المتغير للصياغة الدوائية وعملياتها formulation and process variables التي تنتج بشكل متسق أقراصًا ذات ملف دوائي متعارف عليه، وهي اختيارية Optional وليست مطلوبة للقيام بها Not required.

خامسا) التحكم بالاستراتيجية Quality strategy: 

تحديد قياسات التحكم control measures لضمان الإنتاج المتسق ضمن مساحة التصميم المحددة  Design Space ، وهو يشمل الضوابط أثناء العملية In process control وفيه تتم مراقبة العلامات المتغيرة في التجربة العملية parameter الهامة Critical أثناء هذه العملية التصنيعية.

أيضا يكون هناك الاختبارات التحليلية كذلك Analytical testing والتي يتم فيها إجراء فحوصات الجودة على المواد الخام والمنتجات النهائية.

ويمكن وصفها بأنها مجموعة من العمليات المتحكم بها والتي تم فهمها من المنتج والعملية التصنيعية، حيث تكون في البداية المواد الأولية Intergradient ، ثم يليها التصميم التصنيعي بفهم صياغته لكيميائية وطريقة عمليه Formulation & process design and understanding  ثم القيام بعمليات تقييم المخاطر Risk assessment ، يليها فهم العوامل الحرجة للمركبات الأولية الخام والحرجة CMA والعوامل المتغيرة التصنيعية للدواء CPP ، ثم تكون هناك النطاق المقبول للأدوية المصنعة acceptance range خصوصا للسمات الحرجة مثل CQA, CPP, CMA ، لتكون المظلة الكبرى لها هي استراتيجية التحكم Quality strategy.

فاللجوء لهذه الاستراتيجيات في البداية يعني تكلفة إضافية، ولكنها وعلى المدى الطويل سوف تحفظ رأس مال الشركة الدوائية، حيث يكون هناك العديد من الاختبارات والقيود في عمليات CPP و CMA ثم في الخطوة الثانية تكون أعداد الاختبارات التي يتم القيام بها أقل وأكثر مرونة وفقا لمفهوم تصميم المساحة Design space وأخيرا يكون اللجوء إلى الأنظمة التلقائية في التحكم Automation ذات العناصر المرنة للغاية Flexibility.

سادسا) التحسن الدائم Continual improvement: 

وفيها يتم إدارة دورة حياة المنتج الدوائي، بما في ذلك تحسنه المستمر والدائم، فمن خلال فهم كيفية تأثير متغيرات الصياغة الدوائية وعملياتها على إطلاق الدواء Drug release، يمكن للمصنعين تطوير عملياتهم الداخلية بشكل قوي ومنتج باستمرار مركبات عالية الجودة. 

ما هو إذن مفهوم التصميم وفقا للجودة Quality by design ؟ 

هو شكل منهجي، وشامل، واستباقي في عمليات تطوير المنتجات الدوائية، حيث أنه لا بد أن يكون له أهداف محددة مسبقا، والتي تعزز من فهم المنتج Product وعمليته Process مع عملية التحكم الدائم بهما، ولا يمكن ذلك دون وجود الخلفية العلمية وإدارة مخاطر الجودة RQM. 

لماذا نحتاج مفهوم التصميم وفقا للجودة QbD إذن؟ 

في صناعة الأدوية الجنيسة Generic industry ومن وجهة نظر التشريع الدوائي، وجود تصميم للدواء وفقا لأسس الجودة سوف يجعله موثوقا به في الأمور المتعلقة بتجاوز الاختبارات الثابتية للمنتج الدوائي، وعدم خضوعه للعديد من المراجعات للتأكد من جودته مرارا وتكرارا، أو خطورة سحبه من السوق الدوائي Recall  لدواعي الجودة والسلامة. 

حيث أنه سوف يقلل من التكاليف المستقبلية عند حسن جود تصميم المنتج منذ البداية QbD، مع سرعة قبوله لدى الجهات الرقابية، مع عدم وجود أي قلق كبير حوله حتى بعد تداوله في السوق الدوائي، ويؤدي هذا إلى عملية تصنيع أكثر قوة وقابلية للتنبؤ بها، مما يضمن إنتاجًا متسقًا للأدوية الجنيسة عالية الجودة.

وكل ذلك سوف يضمن تداول الدواء بجودة عالية للمستخدم النهائي وهو المريض، ويكون ذلك في تغطية جميع جوانب الدواء (التصميم، والفهم، والمراقبة، والتتبع والرصد، والخصائص والمقاييس) وهذا يعني سهولة مراجعة الملفات من قبل الهيئات التنظيمية الدوائية، وحفظا للمواد المالية واستخدامها بطريقة أكثير فعالية.

سوف تكلف الشركات الدوائية التصميم وفقا للجودة QbD الكثير من الأموال في البداية، ولكنها لاحقا مع مرور السنوات سوف تحفظ رأس المال العام في عدم وجود أي مشاكل متعلقة بالدواء مستقبلا لسبب أو لآخر.

حيث تكون البداية مع (تحديد ملف جودة المنتج الدوائي QTPP، ثم تصميم المنتج الدوائي وفهمه Product design ، يليه فهم وتصميم عملية التصنيع الدوائي Process design ، ويكون بعدها التحكم الاستراتيجي بالعملية Control strategy ، ومن ثم نهاية بالتحسن المستمر المصاحب لدورة حياة المستحضر الدوائي Continual improvement). 

ما هي المتطلبات Requirements الواجب توفرها لمفهوم  الملف التعريفي للمنتج المستهدف quality target product profile؟ 

بالنسبة إلى Scored tablet ينبغي فحص أي اختلافات أو متغيرات بين الجزئين المختلفين للقرص الدوائي، بالإضافة إلى معدل تحلل كل نص منهما Dissolution.

بينما الأدوية القابلة للتفكك Disintegration فهنا يكون العناية حول مدى صلابة المنتج الدوائي Hardness الوقت المستغرق لعملية التفكك الدوائية Disintegration Time و غلق الوعاء الدوائي container closure system .

وبالحديث عن الأدوية طويلة المفعول Extended release products فيكون فيها التأكد من مدى ملائمة المنتج عند تناول الكحول خصوصا مع الأدوية طويلة المفعول وتأثرها بارتفاع إنزيمات الكبد عند enzyme inducer حيث يمكن للكحول أن يعطل آلية الأدوية طويلة المفعول مما يؤدي إلى إطلاق مفاجئ وغير منضبط لكامل جرعة الدواء في مجرى الدم، مما يعني وجود جرعة زائدة أو آثار جانبية شديدة بسبب تعاطي الكحول مع الدواء طويل المفعول.

ما هي السمات الحرجة التي ينبغي الانتباه لما يتعلق Critical quality attribute ؟ 

هناك بعض الاختبارات التي ينبغي الاهتمام بها لقياس السمات الحرجة المتعلقة بالمستحضرات الدوائية، وهي مهمة للغاية في عملية التقديم على تسجيل الأدوية عبر الشؤون التنظيمية، وهنا ينبغي مراعاتها والانتباه لها حيث أنها أساسية عند التقديم في التسجيل الدوائي وهي على النحو الآتي : 

أولا) الفحص Assay:

يشير هذا المصطلح إلى الاختبار الذي يحدد كمية عنصر المادة الفعالة النشطة (API) الموجودة في المنتج الدوائي بشكل فعلي،  وتظهر أهمية قياسها لأنها التي تضمن أن المنتج يقدم الجرعة المقصودة من الدواء intended dose of medication حيث يكون اهتمامها الأكبر في (الفعالية Efficacy). 

ثانيا) الشوائب Impurities: 

هي أي مادة غير مرغوب فيها موجودة في المنتج الدوائي بالإضافة إلى API والمواد المضافة كذلك إلى المنتج الدوائي excipients ، فقد تنشأ الشوائب من مصادر مختلفة، بما في ذلك المواد الأولية starting materials ، أو تدهور المادة النشطة الفعالة API، أو خلال عمليات التصنيع، لذا يمكن أن تؤثر المستويات العالية من الشوائب على سلامة المنتج وفعاليته، وبالتالي فإن التحكم فيها يعد من سمات الجودة المهمة حيث يكون اهتمامها الأكبر في دواعي (السلامة Safety) في المقام الأول. 

ثالثا) توحيد شكل المنتج Content uniformity: 

يقيم هذا الاختبار توحيد محتوى المادة الأولية النشطة (API) ضمن الوحدات الفردية لشكل جرعة متعدد الوحدات individual units of a multi-unit dosage form (على سبيل المثال، الأقراص والكبسولات).

حيث يضمن التوزيع المتسق للمادة الأولية النشطة (API) أن تقدم كل وحدة جرعة قابلة للمقارنة، مما يساهم في فعالية المنتج وسلامته للمرضى، ويعود سبب الاعتماد على مثل هذا الاختبار لأن الاختلافات في تجانس المحتوى الدوائي قد تؤدي إلى حصول بعض الوحدات على جرعات دون علاجية (منخفضة جدًا) أو جرعات فوق علاجية (عالية جدًا)  حيث يكون اهتمامها الأكبر في (الفعالية Efficacy). 

رابعا) تحلل المادة الدوائية dissolution: 

يقيس هذا الاختبار معدل Rate ومدى ذوبان Extent الـمادة الأولية النشطة API من المنتج الدوائي drug product في وسط معين (عادةً ما يحاكي السوائل الهضمية Digestive fluids)،  وهو يعتبر من السمات الحرجة للقياس والاختبار لأنها تؤثر على التوافر البيولوجي للدواء Bioavailability، حيث قد يؤدي المنتج سيئ الذوبان poorly dissolving product إلى إطلاق المادة الأولية النشطة API بكفاءة ضعيفة  للغاية في مجرى الدم، مما قد يقلل تأثيره العلاجي على الجسم الحي،حيث يكون اهتمامها الأكبر في (الفعالية Efficacy). 

ما هي المواصفات Specification التي ينبغي مراعاتها مع  الملف التعريفي للمنتج المستهدف quality target product profile؟ 

في الملف التعريفي في المنتج المستهدف QTPP قد لا تخضع للعديد من المواصفات في البداية Specification في جوانب (Dosage form, strength) ففهي هذه المرحلة الابتدائية تطب المواصفات Specification للسمات الحرجة مثل اختبار وجود المادة الفعالة النشطة Assay مع خلوه من الشوائب Impurity لذا في هذه المرحلة الأولية لن يكون هناك معايير قبول ابتدائية Acceptance criteria. 

تظهر المواصفات في الغالب مع المرحلة الثانية لتصميم المنتج الدوائي وفقا للجودة QbD وهي في مرحلة السمات الحرجة للمركبات CQA لأنها مجموعة فرعية من QTPP وفيها تكون العديد من الاختبارات للمنتج الدوائي في جوانب (References of analytical procedure , and acceptance criteria). 

لذا يمكن أن نستخلص من ذلك بأن الملف التعريفي للمنتج الدوائي QTPP في بداية التصميم الأولي للمنتج QbD لا يعني وجود أرقام معيارية للقبول في البداية Acceptance criteria وهي كذلك بدون طلب مواصفات محددة تتعلق بها Specifications بل تظهر كلها لاحقا في الخطوة التالية من تطور المنتج الدوائي الصيدلاني في خطوة CQA. 

لماذا هناك خطوة تقييم المخاطر Risk assessment في عملية تطوير المنتج الدوائي المرتبط بالتصميم المعتمد على الجود QbD ؟ 

من المهم تحديد المخاطر Identify التي قد تعترض الدواء في عليمة تطوره، وهي المرحلة الثانية عقب تحديد السمات الحرجة للمنتج الدوائي CQA هذا هو التحدي الكبير الذي تفضل فيه العديد من الشركات، حيث أنها عملية صعبة.

فمن الضروري عملها منذ البداية بطريقة استباقية لأي خطر قد يحدث للمنتج الدوائي خلال فترة نضوجه وتطوره، مع توثيق ذلك وتقديمها لصناع القرار، وذلك قد يؤدي إلى طلب دراسات إضافية على المنتج الدوائي للتأكد من مأمونيته، ففيها يتم تحديد المواصفات الخاصة بالمنتج الدوائي Specifications مع ومعرفة العوامل الحاسمة وأثناء العملية التصنيعية للمنتج الدوائي.

ويظهر دول تقييم المخاطر في الصياغة الدوائية Formulation حيث يتم التأكد من خصائص المواد الأولية Starting materials والعملية المصنعية كذلك Manufacturing process حيث تكون تحليل عوامل الخطر Risk analysis ثم تقييمها Risk evaluation. 

فالشركة الدوائية التي تقلل السمات الحرجة للمنتجات الدوائية CAQ يعني نجاحها في عملية تصميم المنتج المعتمد على الجودة QbD حيث تتيح مثل هذه البيانات حول المنتج الدوائي تركيز جهودها على إدارة هذه العوامل عالية المخاطر، وتحسين تخصيص الموارد المالية والعمل على تطوير المنتج بشكل أفضل.

ما هي العوامل التي تؤثر على المنتج الدوائي Drug product في جزئية السمات الحرجة المتعلقة بالجودة CQA ؟ 

هناك عوامل مهمة يجب الانتباه لها وهي المادة الخام الأولية للمنتجات Raw material حيث يمكن قياسها عن طريق السمات الحرجة للماد الأولية Critical Material Attribute حيث يمكن وصفها بأنها الخصائص أو الخصائص الفيزيائية أو الكيميائية أو البيولوجية أو المكروبيولوجية للمادة الخام التي يمكن أن تؤثر بشكل كبير على سمات الجودة الحرجة (CQAs) للمنتج الدوائي النهائي.

وهناك أمر آخر مهم للغاية يهتم بالعوامل المتغيرة process variables في التصنيع الدوائي Critical Process Parameter والتي يمكن أن تؤثر بشكل كبير على CQAs الخاصة بالمنتج الدوائي النهائي. 

فعن طريق فهم كلا من السمات الحرجة للمواد الأولية CMA والعوامل المتغيرة في التصنيع الدوائي CPP يمكن حينها للمصنعين وضع استراتيجية مراقبة قوية لضمان جودة المنتج المتسقة في عملية التصنيع، مما يعني تقليل فرص وجود أي تغيير في المنتج الدوائي Minimization the variables مما يعني مستحضرا دوائيا سليما وفعالا للمرضى عند استخدامه.

ما الذي يعنيه تكنولوجيا تحليل العمليات process analytical technology فيما يتعلق الجودة المستعينة بالتصميم QbD ؟ 

هو مفهوم يشير إلى مجموعة من الأدوات والتقنيات التحليلية المستخدمة لرصد وتحليل الجوانب المختلفة لعملية التصنيع في الوقت الفعلي لها in Real time وهذا مما يسمح بالتقييم المستمر لجودة المنتج وأداءه العملي. 

وهذا يعني فهم العملية التصنيعية بشكل معمق Process understanding مع ضمان وجود منتجات دوائية متسقة ومستمرة الجودة، والسلامة والفعالية، مما يعني عمليات فشل وأخطاء أقل، وهي من الأمور التي تكون اختيارية أيضا وليست الزامية Optional مع مفهوم Design spcae كذلك عند تصميم المنتج الموافق بالجودة QbD.

المحاضرة الرابعة التيقظ والسلامة الدوائية (Pharmacovigilance & Drug Safety) 🔍

في هذا الأسبوع الدراسي كانت مقدمة المادة أيضا الدكتورة جميلة السعيدان، وكان الحديث حول (المجموعات الخاصة Special groups ورصد التداخلات الدوائية Drug interactions).

دوما ما يكون هنالك مجموعات من البشر مستضعفة وقليلة الحيلة، ومن ذلك (الرضع، والأطفال الصغار، والحوامل، والمرضعات، وكبار السن، والمصابين بالأمراض المزمنة، والمعاقين، والمصابين بالعلل التي تؤثر على مستوى تفكيرهم العقلي، والعرقيات ذات الطبقات المتدنية اجتماعيا أو اقتصاديا أو حتى دينيا).

لماذا مثل هذه المجموعات تعامل معاملة خاصة فيما يتعلق بالدواء؟ 

تعريض مثل هذه الفئات للأدوية قد يؤدي بها للمخاطر، لذا دوما ما تكون اختبارات الأدوية على البالغين الذكور والذين يستطيعون إعطاء موافقتهم المستنيرة على إجراء  مثل هذه الأبحاث الطبية عليهم ، ما لم يكن هناك حاجة ملحة إلى اختيار فئة بعينها مما سبق لحاجتهم لها دون غيرهم مثل الأمراض (الجينية، والأيضية، والنادرة).

ما هو تصنيف الأطفال Pediatrics وفقا لهيئة الدواء والغذاء الأمريكية USFDA ؟ 

الأطفال حديثي الولادة Newborn & neonate هو يصنفون كذلك منذ اليوم الأول وحتى مرور شهر كامل 30 يوما، بينما الرضع Infant والأطفال الصغار toddlers هم من عمر شهر واحد حتى سنتين، والطفل Child هم من أعمال سنتين حتى 12 سنة، أما المراهقين Adolescents فهم من عمر 12-16 سنة. 

فبالحديث عن الأطفال الصغار Pediatrics بإمكان أجسامهم امتصاص الدواء، وتوزيعه، والقيام بعملية أيضه وإخراجه كذلك، ولكن بطريقة مختلفة عن البالغين Adults ، وهذا يتغير دائما مع مرور السنوات ويكون ذلك مع نضوج أعضائهم الداخلية وزيادة كفاءتها ونمو أجسام هؤلاء الأطفال كلما زادت أعمارهم.

وبسبب ذلك هناك قلة في الدراسات السريرية على الأطفال في العموم بسبب الأخلاقيات البحثية وقيودها، مما يؤدي إلى استخدامات غير مصرح بها صراحة في الاستخدام الطبي والفعلي لها Off-label use وهو الاستخدام غير معلوم (عدد مرات أخذ الدواء ومدته، أو طريقة تعاطيه بشكله الدوائي) ، مما يعني زيادة احتماليات فرص وجود أعراض جانبية ناتجة من الأدوية Adverse drug reactions.

لذا يكون الخيار هو اعتماد طرق التيقظ الدوائي في مراقبة الدواء بعد تداوله في السوق الدوائي Post marketing surveillance ، ويكون ذلك إما مع خضوع المرضى للعلاج المزمن وحينها يمكن تحديد التأثيرات المحتملة من استخدام علاج بعينه على مستوى (الهيكل العظمي، والسلوكي، والذهني، والجنسي، والمناعي) والتي لها علاقة أساسية ومهمة في النضج والتطور development and maturation. 

فعند الأطفال الخدج premature neonates يتم اللجوء إلى حساب العمر الزمني للأطفال بدقة Chronological age بينما في الأطفال الأكبر عمرا فإن ذلك لا يكفي، ويكون حساب جرعات الأطفال عن طريق معرفتهم أوزان الجسم، عقبها يكون تحديد الوحدات إما Mg & mcg لتحديد الجرعات المثالية لهم. 

هل هناك تنظيمات دوائية تحفز الدراسات السريرية على فئة الأطفال؟ 

نعم هناك العديد من المبادرات لذلك، أحدها التي قامت بها هيئة الدواء والغذاء الأمريكية USFDA في الأعوام 1998 - 1999 م والتي صدرت خلالها لائحة الحصرية للتصنيع الدوائي Guidance for industry, qualifying for pediatric exclusivity وفيها يتم تحفيز الشركات المصنعة على إعطاء المعلومات حول الصيغ الكيميائية الجديد للأدوية New chemical entity مع إعطاء 6 أشهر إضافية من الحصرية على الدواء لتحصيل الأرباح "حماية براءة الاختراع".

ماذا عن استخدام الأدوية المتاحة في الصيدليات بدون وصفة طبية Over the counter للأطفال؟ 

هناك بعض الأدوية التي تستخدم لعلاج أعراض البرودة والحكة، فمن جملة التنظيمات في ضبطها هو عدم استخدامها مع الأطفال الصغار فمن الملزم وضع إعلان تحذيري من استخدام مثل هذه الأدوية لمن هم أقل من 4 سنوات من العمر Labeling change ، أيضا هناك المحاذير التي ينبغي التصريح عنها عند استخدام أدوية مضادات الاكتئاب للأطفال الصغار SSRI والأعراض التي قد تسببها مثل (التفكير الانتحاري) وفيها ينبغي التصريح بها وتوضيحها لمن يستخدمها بشكل واضح. 

وعلى الرغم من كل ذلك لا زال هناك غموض كبير، وعدم وجود بيانات واضحة وقوية حول الاستخدام الأمثل للفئات العمرية مثل الأطفال، على الرغم من وجود القوانين الحكومية المحفزة لذلك، فمعظم الشركات، والأطباء، والآباء غير راغبين ومترددين في إجراء مثل هذه الأبحاث السريرية على مثل هذه الفئات العمرية الصغيرة. 

لذا يكون اللجوء إلى إجراء عمليات التيقظ الدوائي ومراقبة الدواء بعد طرحه في الأسواق PMS، مع الاستعانة بمثل هذه البيانات المقدمة من أجل الدراسات التنبوئية Extrapolations studies.

ما هو طب الشيخوخة وكيف يمكن تعريفه Geriatric ؟ 

أحد الفئات التي لا يوجد عليها دراسات مستفيضة هي للأشخاص كبار السن، والذين حددتهم منظمة الصحة العالمية WHO بأنهم الأشخاص الأكبر من 60 سنة، بينما مجلس المواءمة العالمي ICH حددت فئتهم العمرية بأنهم الأكبر من 65 سنة.

يعاني العالم حاليا زيادة المعمرين والذين في العادة يوجد لديهم العديد من الأمراض المزمنة التي تصاحبهم فأعمار من تجاوزوا 60 عاما في العام 2019 م كان مليار شخص عالميا، وسوف يصل أرقام المعمرين مع العام 2030 م إلى 1.4 مليار إنسان، و2.1 إنسان مع العام 2050 م وهذه الوتيرة السريعة وغير المسبوقة هي في ازدياد مضطرد مع توالي السنوات خصوصا لدى الدول النامية. 

لماذا يعد الأشخاص الأكبر سنا من ذوي المجموعات الخاصة التي ينبغي أن تتم مراعاتهم والانتباه لهم بحرص؟ 

هناك العديد من الأسباب  لذلك، وهي المتعلقة بأخذ الموافقات المستنيرة لانخراطهم في التجارب السريرية، فقد يستغل ضعفهم أو قلة حيلتهم من أجل انضمامهم لمثل بعض الأبحاث السريرية دون وعيهم الكامل بسبب نقص انتباههم أو إدراكهم.

كذلك وبسبب الشيخوخة تضعف لديهم عمل الأعضاء الداخلية مما يعني صعوبة انضمامهم للأبحاث السريرية وزيادة نسب تأثرهم بها وفقا لمبادئ المنافع والمخاطر، بالإضافة إلى وجود الأمراض المزمنة التي تصاحبهم سنين طويلة وتأثرهم بها، كلها أسباب تحول دون وجود دراسات سريرية على فئة الأشخاص المعمرين، ولهذا هناك العديد من المشاكل كذلك في دراسات التيقظ الدوائي أيضا Pharmacovigilance.

فالتغيرات الهيكلية والفسيولوجية تتأثر مع زيادة العمر، مما يعني اختلاف التأثير الدوائي على فئة المعمرين Pharmacology of medications ، فهناك الأمراض التي تصيب المعمرين بالذات مثل (مرض الزهايمر وهشاشة العظام osteoporosis) وبناء على هذه العوامل كبار السن أقل وقتا من الأشخاص الأصغر سنا في التعافي من الأمراض خصوصا الحادة منها Acute illness، مما يعني تعرضهم إلى (التعارضات الدوائية، تغير حركية الدواء PK & PD ، وفي نهاية المطاف وجود العديد من الأدوية التي يتم تناولها من أجل العديد من الأمراض المستعصية والمزمنة). 

فالمرضى الأكبر سنا يختلفون عن الأطفال Pediatrics بأنه يوجد هناك بعض البيانات لديهم خصوصا في الأمراض المتعلقة بقصور عمل الكلى أو الكبد  renal and hepatic insufficiency ومرض السكري كذلك، مما يسمح للممارسين الصحيين أن يتخذوا جرعات أكثر صحة بناء على هذه الدراسات في تعديل الجرعات، ومدتها، أو طلب اختبارات محددة لهم وهكذا. 

كذلك هناك بعض التساؤلات في صعوبة بلع بعض الأدوية للمرضى المسنين، والوعي الكافي فيما يتعلق بالتعارضات الدوائية والغذائية مع الأدوية، وعن أخذ الدواء وبالاستعانة بالتغذية الأنفية المعوية NGT ، أو في حال اللجوء إلى طحن الأدوية وتذويبها لمن لا يملك أسنان هي هذه الفئة من الأكبر سنا في المجتمع. 

لذا نشأت بعض المبادرات من قبل هيئة الدواء والغذاء الأمريكية لدراسة مثل هذه الفئات السكانية من المعمرين وذلك في التشجيع على استخدام الأدوات، ووضع الملصقات الخاصة بهم Labeling مثل ذكر كل من (الموانع، والاحتياطات، والمحاذير contraindication, warning, and precautions ).

ويكون كل ذلك مع التواصل الفعال من أجل السلامة الدوائية وتعزيزها، وتحفيز مشاركة المعلومات عن طريق البرامج التعليمية التدريبية، لذا يجب أن تتم دراسة حركية الدواء PK لمعرفة ما إذا كانت أجسام المعمرين تتعامل م الدواء بطريقة مختلفة عن الأعمار الشابة الأقل سنا.

أما دراسة Pharmacodynamics أو مدى الاستجابة للجرعات العلاجية Dose-Response لا داع من إتمامها Do not have to be conducted  إلا إن كانت الدراسات على المعمرين في الأدوية النفسية أو المنومة Sedative/hypnotic and other psychotics drugs أو في المراحل الثانية والثالثة التي تستهدف علاج مثل هذه الفئة من المعمرين بالخصوص.

وللجوء إلى المصادر التي تعزز من استخدامات السلامة للمرضى المعمرين هناك Institute for safe medication practice و Merck manual والاستعانة بأسلوب معايير Beers Criteria لتقييم الأدوية الحساسة عند استخدامها مع المعمرين مثل (الأدوية المسكنة التي قد تسبب السمية العصبية Neurotoxicity ، واستخدام المضادات الحيوية مع الأدوية المسيلة للدم وفرص حدوث النزيف Ciprofloxacin & warfarin، والمشاكل الإدراكية مع استخدام أدوية الحساسية المضادة لمادة الهيستامين Antihistamine وأخيرا مثل الأدوية الخافضة لضغط الدم التي تستهدف مستقبلات ألفا في الأوعية الدموية Alpha blockers leading hypotension).

ما هي الفروقات الجنسية ما بين الذكور والإناث خصوصا لمن هم قابلية للإنجاب Child bearing ؟ 

هناك اختلاف جذري في حركية الدواء وتأثيرها على الجسم ما بين الذكور والإناث فعلى المستوى الجسدي تحتوي أجسام الإناث على كمية قليلة من الماء وعالية الدهون، وبسبب ذلك فإن الأمراض القلبية لدى الإناث ومدى فعالية الأدوية معهم تختلف عن الذكور المصابين بنفس الحالات.

فهناك الاختبارات السمية الجينية التي ينبغي القيام بها genotoxicity والتي لا يمكن إعادة شكلها Irreversible خصوصا عند تغييرها البنية الأساسية للحمض النووي DNA بالتالي يجب دراستها باستفاضة عند الأجهزة التناسلية لدى كل من الذكور "الحيوانات المنوية" والإناث في "البويضات" وبذلك تؤثر في خصوبة كلا من الذكور والإناث. 

فأي دواء من شأنه الاضرار بالأجهزة التناسلية في تسببه بالسمية الجينية التي تغير بنية الحمض النووي فهذا يعني قدرتها أيضا على إحداث التشوه في الأجنة Teratogenicity والتسبب في قتل الأجنة في أرحام الأمهات.

أين يتم دراسة الأدوية على الحوامل؟ 

دراسات السمية للأدوية غالبا ما تكون قد تمت في الدراسات ما قبل السريرية Preclinical studies على الحيوانات وذلك بإتباع طريقة Development and reproductive toxicology ويمكن رصد الأدوية فيها ذات الجزيئات الكبيرة مثل Immunoglobulin،  فلا يوجد دراسات مستفيضة على البشر، لذا مراقبة الدواء بعد طرحه في الأسواق عن طريق اتباع نهج التيقظ الدوائي هو أمر مهم للغاية وذلك من أجل الكشف عن الأعراض الجانبية للأدوية التي يتم تناولها من قبل الإناث الحوامل لمعرفة مدى ضرر هذه الأدوية وفرص تسببها بتشوهات للأجنة Teratogenicity ويمكن الاستعانة لمنصات تسجيل الأدوية الإلكترونية لتتبعها Registry.

وفيها يتم جمع المعلومات حول الأدوية بطريقة الملاحظة الاستقصائية Observational studies حيث يوجد لمثل هذه المنصات نوعين وهما (منصات المنتجات الدوائية Medications registry والمنصات المعنية بالمرضى Patient registry) فمن ميزات وجود مثل هذه المنصات الإلكترونية هي قدرتها على ملئ الثغرات التي تطلب مزيدا من الأدلة التي تدعم استخدام الأدوية بطريقة علمية وسليمة، ونقل ما تم رصده سريرا نحو العالم الحقيقي في تحليل الممارسات عن قرب Real world context. 

ومن هنا كان لزاما وضع ملصقات دوائية Labelling من شأنها التحذير حول استخدام الأدوية وتأثيراتها الجانبية على الحوامل فقد صدر عن هيئة الدواء والغذاء الأمريكية في العام 2014 م لائحة ما يسمى Pregnancy and lactation labeling rule والتي تتطلب تغيير هيكلة وصيغة كتابة المحتوى الطبي الداخلي للنشرات الدوائية حيث أن الجديد فيها هو إزالة removal ما كان متبعا في السابق في تصنيف أدوية الحوامل A,B,C,D and X حيث كانت بدايات هذه التصنيفات في العام 1979 م في الولايات المتحدة والتي كانت الصعوبة فيها في عدم فهمها وتفسيرها بشكل جيد لعدم شمولية المعلومات أو دقتها. 

يتطلب النهج الجديد الموافق للائحة Pregnancy and lactation labeling rule أن تتضمن الملصقات وصفا واضحا وموجزا للمخاطر المعروفة والمحتملة للدواء أثناء الحمل والرضاعة، حيث يجب أن تأخذ هذه المعلومات في الاعتبار تطورات الحمل المختلفة بمراحلها الثلاثة وتتناول كذلك التأثيرات المحتملة على الأجنة أو الرضيع، مع موازنة كلا من المنافع والمخاطر عند استخدام مثل هذه الأدوية، وهنا اتباع مثل هذا النهج يعطي معلومات أكثر شمولية ووضوح، مما يعطي بيانات أكثر وضوحا لقرار أكثر الدواء أو رفضه.

فلو كانت المرأة في مرحلة الرضاعة فإنه من المتطلب وضع جزئية خاصة فيها معلومات واضحة بشأن استخدام العلاجات في وقت الرضاعة، وذلك من أجل تقليل تعرض الطفل الرضيع للدواء من خلال جدولة وقت أخذ الدواء ووقت الرضاعة بصورة واضحة Timing of dosing relative to feeding infant ويعود سبب مثل هذه المناهج الجديدة لتوضيح منافع أو مخاطر الأدوية لوجود الأدوية الجديد والثورية  في التصنيع الدوائي والتي لا يوجد حولها دراسات شاملة لجميع الأعراض الجانبية.

المحاضرة الخامسة إدارة سلسلة الإمدادات الدوائية (Drug Supply Chain Management) 🚚

في هذا الأسبوع الدراسي كان مقدم المادة الدكتور خالد الفهيد، وقد كان عنوان المحاضرة يتطرق حول (التأكد من تأهيل المستودعات والتحقق منها warehouse qualification and validation).

أحد اللوائح التي تطرقت للإستخدام الأمثل للمنتجات الحساسة هي ما ذكرته منظمة الصحة العالمية WHO في لائحتها " إرشادات إرشادية لتخزين ونقل المنتجات الصيدلانية الحساسة لدرجة الحرارة"  فما الذي يعنيه كلا من مصطلحي التأهيل Qualification والتأكد Validation المتعلقة بالمستودعات Warehouses ؟ 

هي عبارة عن عملية منهجية systematic process للتأكد من أن المستودعات التي تخزن فيها المنتجات الدوائية مطابقة للمواصفات والاشتراطات الصحية مسبقا Predetermined specification ، مع أدائها المتسق والثابت دوما لعملها الأساسي وهنا يظهر مفهومين هما: 

أولا) التأهيل Qualification: 

وهي التي تركز على أن البنية التحتية للمستودعات ومعداتها موافقة لما جاء في تصميم المواصفات Design specification 

ثانيا) التأكد Validation: 

وهي عملية التأكيد الفعلي بأن العملية التي تتم داخل المستودعات متسقة وثابتة لإعطاء نتائج متوقعة مسبقا في كل مرة يتم العمل بخطتها الداخلية.

ما هو دور كلا من مفهومي التحقق والتأهيل للمباني Premises ؟ 

في الإعداد للخطط لا بد أن يتم وفقا للتصميم المبني على الجودة Quality by design حيث تعد طريقة منهجية للتأكد من أن كل ما يتم تصنيعه يعطي نتائج ثابتة ومستمرة consistently وبمنتجات عالية الجودة High quality products. 

حيث أنها تضم خططا استراتيجية واستباقية متكاملة تماما مع مفاهيم الجودة التي بنيت عليها طوال دورة حياة المنتج الدوائية، حيث يكون هناك مفهومين الأول هو إعداد الخطط Planning بينما المفهوم الآخر يهتم بتنفيذ ما تم كتابته في الخطط Execution حيث يتم تمثيله بشكل حرف V shape. 

مفهوم تقييم المخاطر Risk assessment هو أساس مثل هذا النموذج الذي يعتمد على شكل V shape النموذج ويتضمن تحديد المخاطر المحتملة في جوانب التخطيط Planning في ذراعها الأيسر فهي المرتبطة بتخزين ومعالجة المنتجات الصيدلانية في المستودعات حيث يمكن أن تكون هذه المخاطر مرتبطة بما يلي ( العوامل البيئية (درجة الحرارة، الرطوبة، الضوء) وأعطال المعدات (وحدات التبريد، أنظمة المراقبة)، والتلوث الاشعاعي، وأخطاء التوثيق، وكذلك الأخطاء البشرية).

وهنا دور تطوير خطة التأهيل Qualification Plan Development يتم رسمه بناءً على تقييم المخاطر، عقبها يتم إنشاء خطة مفصلة لتحديد أنشطة التأهيل للمستودعات . تحدد هذه الخطة، مثل أنشطة التأهيل (مثل رسم خرائط درجة الحرارة temperature mapping والتحقق من صحة المعدات)، وتطبيق معايير القبول Acceptance criteria (معايير الأداء المطلوبة، والإيفاء بمتطلبات التوثيق Documentation.

وبالحديث عن الجانب التنفيذي Execution في الذراع الأيمن تتضمن القيام بالعديد من الأنشطة مثل: 

• تأهيل التصميم Design qualification: حيث يتم التحقق من تصميم المستودع ومدى ملاءمته لتخزين الأدوية.
• التأهيل المثبت Installation Qualification: حيث يتم التحقق من تركيب المعدات والأنظمة وفقًا للمواصفات.
• التأهيل التشغيلي Operational Qualification: وهو إثبات أن المستودع يعمل ضمن المعايير المحددة within the defined parameters (مثل درجة الحرارة والرطوبة).
• التأهيل للأداء Performance Qualification: وهو إثبات أن المستودع يحافظ باستمرار على الشروط المطلوبة خلال الفترات المحددة.

ومن أجل نتائج ثابتة ومتسقة فأنه يكون الاستعانة بإعداد التقارير المبنية على التحاليل Data Analysis and Reporting وفيها يتم رصد أي انحرافات غير مقبولة في الأرقام والسعي لتعديلها وتغييرها. 

يوفر نهج التأهيل للنموذج V shape (planning and execution) إطارًا منظمًا وقائمًا على المخاطر لضمان تلبية مستودعات المنتجات الصيدلانية لمعايير الجودة اللازمة، مما يساعد  في الحفاظ على سلامة المنتجات الدوائية وتقليل المخاطر المحتملة لها مع الامتثال للمتطلبات التنظيمية من الجهات العليا. 

ما هي العوامل المتغيرة في التصاميم الحرجة critical design parameters ؟ 

هناك العديد من العوامل المتغيرة في حفظ المنتجات لما يتعلق بتركيبها Installation  في المستودعات الدوائية ومن ذلك استخدام ألواح plyterenes panels حيث تستخدم كعوازل للمناطق الباردة من أجل منع انتقال الحرارة من الداخل للخارج أو العكس.

من الأمور المتغيرة أيضا هي القدرة على التوزيع الحراري heat exchange capacity والتي تختلف باختلاف الحرارة الداخلية أو الخارجية، وعن مدى سلوكيات التحميل والإفراغ، والوقت المستغرق لفتح الأبواب والإبقاء عليها أو اغلاقها، وأعمال الصيانة المتواصلة كذلك لأي خلل يطرأ حولها. 

ما الذي يعنيه مفاهيم الحرارة Heat والتهوئة Ventilation ، واستخدام التكييف Air condition أو ما يسمى اختصارها HVAC ؟ 

هو عبارة عن نظام متكامل مع بعضه الأخر في المستودعات الدوائية والتي يجب أن تحافظ على معدلات الرطوبة بغض النظر عن توقيت بعينه على مدار اليوم، أو التغير الأسبوعي والموسمي، وهنا ينبغي أن تكون المستودعات مؤهلة بالفعل Qualification ولذا يتم اختبار المستودع في الحالات شديدة البرودة والحرارة من أجل اختبارها ومعرفة العقبات المتوقعة. 

ما هي فكرة التوزيع الحراري باستخدام مفهوم Temp mapping ؟ 

عند استباع هذا الأسلوب فإنه يمكن تحديد Identification  المناطق الأكثر برودة وحرارة في المستودع الدوائي ومقدار التذبذب الأكبر في هذين الحرارتين، وهنا يجب التأكد بأن الحرارة تم توزيعها بشكل كامل سواء كان المستودع ليس فيه منتجات دوائية، أو كان مليئا بكرة أبيه بحيث يكن في درجة حرارة ثابتة ومستمرة.

ويمكن الاستعانة باستخدام البيانات Data logger من أجل رصد جميع هذه المناطق الحرجة عند اختبارها، وتكون مثل هيه البيانات محفوظة من 7-10 أيام باستخدام (السلكية أو اللاسلكية) وهذا يعتمد على حجم الغرفة عند استخدام أجهزة الاستشعار، فلو كانت الغرفة كبيرة سوف تتطبب وجود عدد من الأجهزة الاستشعارية، أما لو كانت الغرفة أصغر حجما فسوف تكون أعداد الأجهزة المستشعرة أقل عددا. 

ما هي نطاقات الاختبار التي يتم التركي عليها في المستودعات الدوائية لقياس درجات الحرارة والبرودة؟ 

هناك العديد من المناطق الحساسة التي ينبغي فيها قياس الحرارة والتي يجب أن تكون مستمرة ومتسقة على الدوام ومن ذلك (عند عدم وجود منتجات دوائية وخلوه التام Empty ، كذلك عند وجود تحميل كامل بأقصى كمية ممكنة 100% Loading ، وعند فتح الأبواب كذلك ومراقبة درجة الحرارة عن قرب Door opining ، كذلك عن وجود عطل في الكهرباء Power failure ، وأخيرا عن عودة الطاقة من جديد Recovery time).

لماذا يجب أن يكون هناك مراقبة للأجهزة ومعايرتها بناء على قراءاتها المختلفة Device calibration ؟ 

المعايرة هي التي تعطي النتائج الموثوقة بشكل مستمر لمراقبة كلا من الأدوات والأجهزة والتأكيد على أنها تقوم بعمليها بشكل مستمر ومثالي، بالتالي التأكد من موثوقية البيانات، لكونها متطلبا أساسيا من قبل الهيئات التنظيمية الدوائية. 

وهنا لا بد أن يكون هناك مرجعية لمثل هذه الأجهزة من أجل معايرتها والمقارنة بها Certified tracible references  والتي يتم القيام بها مرة في السنة، ومنها يجب أن تكون المعايرة بناء على نتائج دقيقة لجميع الدرجات الحرارية المرصودة طوال السنة، ويكون وفقا لما جاء في الهيئة السعودي للمواصفات والمقاييس SASO.

كيف تتم عملية المعايرة Calibration Process ؟ 

من المهم مقارنة أداء الأجهزة مع الأجهزة المعيارية المرجعية الأخرى traceable standard ، حيث أن هذه الأجهزة المرجعية يتم قبولها من المختبرات المعتمدة accredited laboratory فلو كان هناك أي جاجة لوجود أخطاء بحاجة للتعديل فإنه يتم رصدها وتغييرها وفقا للأرقام الموثوقة والمرجعية. 

المحاضرة السادسة تسجيل المنتج في المملكة العربية السعودية (Product Registration in Kingdom of Saudi Arabia) ®️

في هذا الأسبوع الدراسي كان محاضر المادة الدكتور متعب الحربي حيث كانت المحاضرة تتطرق حول النظرة العامة لسلامة الدراسات غير السريرية وتقييمها في تطوير المنتجات الدوائية. 

فالنموذج الرابع Module 4 من الملف الموحد لتسجيل الأدوية Common technical documents هو الذي يتعلق بدراسة الملفات المقدمة لتسجيل الدواء في جوانبها المتعلقة بالدراسات غير السريرية Non-clincai studies.

وتكون فيه مراجعة مثل هذه الملفات مع العديد من التخصصات الأخرى مثل (الصيادلة، والمختصين بالإحصاء، والكيمياء، والأحياء) ليعطي فكرة مهمة حول سلامة وفعالية الدواء قبل اختباره على البشر، وأما مراجعي الملفات فيما يتعلق لعلم الدواء وسميته Pharmacology/Toxicology فهم يهتمون بجوانب السلامة أولا Safety التي تم ارسالها من قبل المسوق الأساسي للدواء Sponsor. 

ما هو الفرق ما بين العلاج والسم Therapy VS Toxicity ؟ 

جميع المركبات هي سامة، ليس هناك مركب لا يصل لمرحلة السمية، ولكن الجرعة الصحيحة Right dose هي التي تفرق ما بين الجرعة العلاجية Remedy والجرعة السامة Poison ، لذا العلاج الصحيح هو الذي يكون في النطاق العلاجي المثالي له Therapeutic window. 

ما الذي ينبغي أن يكون في الملف المقدم للدواء الجديد قبل الحصول على إذن التسويق له New drug application ؟ 

يكون فيها تقييم ونقل بيانات سلامة ملصق الدواء drug label safety التي يتم جمعها فقط في الحيوانات مثل دراسات (سمية الأعضاء التناسلية Reproductive Toxicity ، وسمية الجينات Carcinogenicity). 

ما هي إيجابيات الاجتماع مع هيئة الدواء والغذاء قبل أخذ الإذن لإجراء تحارب على البشر للأدوية التجريبية الجديدة investigational new drug ؟ 

عند تقديم بيانات الأدوية الجديدة من المسوق الرئيسي، الاجتماع مع الهيئة التنظيمية مثل هيئة الدواء والغذاء سوف يضع النقاط على الحروف من أجل استيفاء الشروطـ ونجتب ارسال الملفات غير الضرورية، حيث تكون الاستشارات من أجل معرفة ما إذا كان يحتاج العلاج الجديد جرعة واحد للدراسة أو عدة جرعات، أو تجنب ارسال ملفات الدراسة التي تثبت حساسية الدواء في مرحلة مبكرة sensitivity studies ، أو على سبيل المثال طلب الدراسات السمية طويلة الأمد Carcinogenicity study عند تجربة علاج جديد للشقيقة مثلا. 

فمثل هذه الاجتماعات لمعرفة ما يجب ارساله في وقته المناسب، وتجنب إضاعة الوقت في متطلبات ليست عاجلة أو حتى مطلوبة في مراحل متقدمة أو متأخرة عند اجراء الدراسة، مع معرفة الحلول المتعلقة حول سلامة الأدوية، ومعرفة خطة مراحل تطوير المنتح الدوائي. 

لماذا يعتبر علم الدواء أمر مهم في الدراسات ما قبل السريرية Pharmacology ؟ 

في الدراسات ما قبل السريرية في المختبرات Vitro فإنه الدواء سوف يعرف طريقة عمله وحركته في الجسم Mechanism of action بينما على التجارب ما قبل السريرية الدوائية على الحيوانات فإنه يتم إثبات فعالية الدواء عليها في المقام الأول، ففهم تأثير علم الدواء مهم لتفسير الدراسات السمية للأدوية Toxicological studies. 

عند دراسة سلامة الأدوية  safety pharmacology ما هي أهم الأعضاء التي ينبغي أن يتم وضع أولوية قصوى لها؟

هناك ثلاثة أعضاء مهمة في دراسة سلامة الأدوية وهي ( أنظمة القلب والأوعية الدموية cardiovascular system ، والجهاز التنفسي Respiratory system ، والجهاز العصبي المركزي Central nervous system)، تعتبر أنظمة القلب والأوعية الدموية والجهاز التنفسي والجهاز العصبي المركزي ضرورية للحفاظ على الحياة، لأنها مهمة للغاية في وظائف الجسم الأساسية للحياة مثل الدورة الدموية والتنفس والوعي.

ما هي الاختبارات السمية المطلوبة للأدوية مع بدء الدراسات السريرية ؟ 

الاختبارات السريرية طويلة الأمدة يجب القيام بها في بعض الأدوية التي تعالج أمراض مستعصية أو طويلة المدة Carcinogenic studies ، فدراسات السمية الجينية Genetic studies يجب أن تكمل بياناتها قبل المرحلة الثانية السريرية من الدراسات على البشر Phase 2. 

بينما الدراسات التي تقيس مستوى سمية الأدوية على الأعضاء التناسلية Reproductive system يجب إكمالها قبل المرحلة الثالثة من الدراسات السريرية على البشر  Phase 3. 

النهاية 🔚

استغرقت مني هذه النشرة وقتا طويلا في إعدادها، كتابة وتحريرا ومن ثم تلخيصها لك على هذا القالب، إن وجدت فيها فائدة تعود عليك بالنفع يمكنك رد هذا الجميل بمشاركة هذه النشرة للمهتمين بها الآن عبر ملف النشرة. 

إن كان هناك أسئلة تتعلق بكل ما ورد أعلاه  أو اقتراحات للتطوير من النشرة، وإضافة أفكار لها يمكنك مراسلتي عبر البريد الإلكتروني [email protected]. 

أيضا يمكنك متابعتي عبر وسائل التواصل المختلفة عبر الرابط.

يوم سعيد أتمناه لك 🙏🏼