نشرة التشريعات في أسبوع البريدية - العدد #11 عن (النظام التنظيمي القائم في السعودية، والتحكم بجودة المواد الطبيعية الخام، والتأكد من نتائج الأبحاث احصائيا، واستخدامات بيانات العالم الحقيقي في الاقتصاديات الدوائية، وحركية الدواء داخل الجسم)

مرحبا بالمنظمين حديثا إلى النشرة، والتي أنقل لكم فيها تجربتي في دراسة الماجستير التنفيذي في التشريعات الدوائية بجامعة الملك سعود 2023 م ( ‏Executive drug regulatory master in KSU) بشكل أسبوعي في صباح كل يوم أحد ☀️

وهي لا تُعبرّ إلا عن وجهة نظر ناقلها،  راغبا بذلك توثيق الرحلة مع الآخرين ومشاركتهم طريق التعلم في أحد أعرق جامعات المملكة العربية السعودية.

ناقل هذه التجربة هو أنا عبدالعزيز آل رفده تجدني في منصة linkedin،أو منصة Twitter (X)  صيدلي بمدينة الملك سعود الطبية منذ العام 2018م حتى اليوم، وكاتب ابداعي لعديد من المقالات والنشرات البريدية منذ العام 2018م وحتى هذا اليوم.

لن أستطيع إكمال هذه الرحلة دون تشجيعك وتحفيزك لي للمضي قُدما لنشر باقي الأعداد، فبمشاركتك، وتعليقك، ونقدك الإيجابي سوف تساعدني كثيرا للإستمرار حتى النهاية.

ملاحظات مهمة 📝

لإيماني بإثراء المحتوى العربي بشكل عام، والصيدلاني بشخص خاص بدأت هذه الرحلة، وقد وصلتني عن نشرة التشريعات في أسبوع الكثير من كلمات المديح والتشجيع سواء من أعضاء هيئة التدريس، أو زملاء الدفعة الدراسية، أو ممن ينتسبون في السلك الصيدلاني بكافة قطاعاته، سعيد بأن النشرات السابقة نالت استحسانهم، وبإذن الله بأن القادم منها أجمل بهاءْ وحُلّة. 🙏🏼

أثق تماما بأن المستقبل مشرق بالكثير من الرائعين الذين بإمكانهم صنع أعمال عظيمة من شأنها إحداث أثر ايجابي في المجتمع العلمي والصحي 🪴

 التلخيص الذي ستجده في هذه النشرة وما سيليها من النشرات أتت بحسن نية  واجتهاد كبير، لذا قد لا يحالفني الحظ في ايصال الفكرة في بعض المعلومات.

أطلب منك الصفح  في ذلك، وأن تعلم يقينا بأنها قد نُقلت عن غير قصد في حال وقوع خطأ ما، وأستميحك عذرا لقاء هذا الشئ، وأعدك في تنبيهك بالمعلومة الصحيحة عندما يتضح لي غير ذلك في العدد القادم. 

استغرقت مني هذه النشرة تلخيصا، وكتابةً، وتحريرا أكثر من 11 ساعة ⏰ أطلب منك أيضا لقاء هذا الجهد مشاركتها للآخرين وتوسيع نطاق نشرها لأكبر عدد ممكن. 

قراءة مُفيدة للنشرة الحادية عشرة عدد من نشرة التشريعات في أسبوع.

أخبار النشرة 🗞️

📢وزير الصناعة السعودي: نستهدف توطين 90% من احتياج المملكة من الإنسولين.

📢هيئة الدواء السعودية تحصل على أعلى تصنيف من منظمة الصحة العالمية في مجال تنظيم الأدوية.

📢أعلنت ⁧‫عمادة الدراسات العليا‬⁩  ⁧بجامعة الملك سعود‬⁩ عن مواعيد التقديم للقبول لبرامج الدراسات العليا للعام الجامعي 1446 هـ.

📢نوبكو تختم مشاركتها في ملتقى الصحة العالمي بـ 14 اتفاقية.

المحاضرة الأولى مقدمة في النظام التنظيمي للأدوية (Drug regulatory system overview) ⚖️

أكمل البروفيسور صالح باوزير ثاني محاضراته معنا في هذه السنة الدراسية وهو النائب السابق  للرئيس التنفيذي لشؤون الدواء في الهيئة العامة للغذاء والدواء، والذي لديه مكتب استشارات حاليا بعد تقاعده من العمل بوجود العديد من الورش التعليمية التي يقدمها في المجال الصيدلاني، وقد كان عنوان المحاضرة عن (أنظمة التشريعات الدوائية المعمول بها في المملكة العربية السعودية). 

في بداية محاضرته أوضح الدكتور صالح باوزير بأن كل ما يتم ذكره في المحاضرة قد يخضع للتغير اللحظي في حركة دائمة يجب على الممارسين في مجال التنظيمات الدوائية وصناع القرار أن يتأقلموا معها ويواكبوا تطوراتها. 

من أحد الإسهامات الرائعة التي كانت بالتعاون مع منظمة ICH أو International council of harmonization هو توحيدهم لنماذج الملف الموحد التي يتم التعامل من قبل الممارس للشؤون التنظيمة Common technical document وهو ما يسمى إختصارا CTD، ففي النشرة الثالثة من التشريعات في أسبوع ذكرت لنا الدكتورة هديل القفيدي أسباب نشوء منظمة ICH بين (أوروبا، وأمريكا، واليابان) عبر الرابط.

بعد هذه المقدمة البسيطة عن التنظيمات الدوائية عرّج الدكتور صالح باوزير على عديد من المصطلحات المهمة التي يجب على العامل في قطاع (التشريعات والتنظيمات الدوائية) الإلمام بها جيّدا ومنها: 

🖌️ Applicant مُقدم الطلب: 

وهو الشركة الدوائية التي تقدم طلب تسجيل منتجها في السوق الدوائي أو من يمثلها.

🖌️Biologicals الأدوية البيولوجية: 

وهي المنتجات الطبية المشتقة من مجموعة متنوعة من المصادر الطبيعية أو المنتجة بطرق التكنولوجيا الحيوية Biotechnology وغيرها من التقنيات المتطورة.

وهي تشمل مجموعة واسعة من المنتجات مثل اللقاحات والدم  ومكوناته ومسببات الحساسية والمنتجات الطبية العلاجية المتقدمة (ATMPs) والبروتينات المؤتلفة recombinant protein والأدوية المشابهة الحيوية biosimilar. 

🖌️ Biosimilar الأدوية المشابهة الحيوية: 

البروتينات العلاجية التي تنتجها تقنية الحمض النووي المؤتلف recombinant DNA technology أو طريقة التعبير الجيني Gene expression التي تماثل في طريقة صنعها المنتج التكنولوجي الحيوي والمرجعي المرخص licensed reference biotechnological product .

وهو مركبات معقدة Complex وغير متجانسة heterogeneous بطبيعتها؛ وبالتالي فهي لا تعتبر أدوية عامة generics ولكنها تشبه إلى حد كبير العقار المبتكر innovators drug. 

استطرد الدكتور صالح باوزير في هذه النقطة بقوله بأنه يوجد هناك أدوية ذات جزيئات صغيرة small molecules مثل دواء الأسبرين ولكن الأدوية البيولوجية ما يميزها بأنها ذات جزيئات كبيرة جدا وتحتوي على كمية وافرة من Amino acid مثل دواء Erythropoietin.

لذا الأدوية المشابهة Biosimilar للأدوية البيولوجية  biologics بنسبة كبيرة جدا مع اختلافات جدا قليلا في ذلك، ومع ذلك فهي ليست متشابهة، وكشخص يعمل في مجال التشريعات الدوائية من المهم معرفة الفروقات والتأكد منها ما بين المصطلحين. 

🖌️ Common technical document ملف التسجيل الموحد: 

شكل دولي منسق لتقديم الطلبات بغرض الموافقة على المستحضرات الصيدلانية للاستخدام البشري.

ويوجد له خمسة نماذج مختلفة لكل منهم ما يميزه عن الآخر، وقديما في هيئة الدواء والغذاء كانت تعبئة مثل هذه الملف صعبة وتأخذ مجهودا طويلا على كل الأطراف لأنها كانت نسخة ورقية Hard copy، ثم حصلت التحديثات في مواكبة التقنية وحولت إلى ملفات PDF سهلة التعبئة الكترونيا Soft copy سميت لاحقا بمصطلح NeeS وهو هيكل برنامجي موحد Software. 

🖌️ New (innovative) product المنتج الجديد المبتكر: 

هو منتج يتضمن كيانا كيميائيا جديدا new chemical entity وقدمته الشركة المبتكرة للدواء.

🖌️Generic (multisource) product المنتج الجنيس متعدد المصادر: 

منتج تم إنشاؤه ليكون مكافئا للمنتج المبتكر Equivalent بالتحديد  في شكل الجرعة والقوة وطريقة الإدارة والجودة وخصائص الأداء والمؤشر العلاجي، ذكر الدكتور بأن بعض الشركات التي تنتج الدواء الجنيس قد تتفوق على الدواء المبتكر ولكن هذا غير متطلب وسيتم رفضه، لأن الهدف محاكاة أو تقليد الدواء المبتكر تماما وليس التميز فيه بأي شئ. 

🔴 ملاحظة => سيعتبر تقديم الدواء الجنيس Generic موافقا عليه بغض النظر عما إذا كان المنتج المبتكر مسجلا أم لا في هيئة الدواء والغذاء السعودية، وقد ترفض الشركة الأم للدواء المخترع القدوم للسوق إما لأسباب اقتصادية أو مصنعيه أو جغرافية أو غيره. 

🖌️ Herbal product المنتجات العشبية : 

أي منتجات طبية نهائية موسومة وموافق عليها تحتوي على مكونات نشطة أجزاء جوية أو تحت الأرض من النباتات أو المواد النباتية الأخرى أو مزيج منها، سواء في حالة خام أو إعداد نباتي يستخدم لعلاج أو منع الأمراض  أو لتعزيز الصحة والشفاء.

وهنا أكد الدكتور بأن عمل الهيئة سوف يركز على سلامة هذه الأدوية في المقام الأول Saftey وليست فاعليته Efficay ، والتأكز من توفرها في السوق أيضا Availablility، بدون دخول الهيئة في تبني الإدعاءات الطبية لهذه الأدوية العشبية، نظرا لشعبيتها بين الناس وتقبلهم لها لا يمكن منعها قطعا.

🖌️Inquiry الاستفسارات: 

أسئلة أو توضيحات منشورة في نظام تسجيل  الأدوية الإلكتروني SDR ليتم الرد عليها من قبل مقدم الطلب Applicant تخص المنتج الذي تم تقديمه. 

🖌️ SADAD نظام سداد: 

نظام يربط بين القطاع التجاري commercial sector والمصارف المحلية؛ ويوفر القدرة على تحصيل مدفوعات عملائه إلكترونيا من خلال جميع القنوات المصرفية في المملكة العربية السعودية على مدار الساعة.

فالدواء المخترع Innovator drug قد يكلف فاتورته ما يقارب 132,000 ألف ريال سعودي وذلك لتسجيله فقط في السوق السعودي.

أما الدواء الجنيس Generic drug قد تصل تكاليف تسجيله فقط إلى ما يقارب 60,000 ألف ريال سعودي.

🖌️ Stringent Regulatory Authority السلطة التنظيمية الصارمة: 

هو نظام استخدمته منظمة الصحة العالمية WHO وفيه لو تم قبول الدواء ذو المنتج البشري Human product في أي من هيئة الدواء والغذاء الأمريكية USFDA، أو الأوروبية EMA أو الأوروبية MHRA في بريطانيا، أو السويسرية، أو الكندية، أو TAG الأسترالية، أو اليابانية PMDA فهذا يعني سرعة تسجيل المنتج الطبي وقبوله في السعودية أيضا، التي تعتمد على تحليل هذه المنظمات ويمكن طلب الملفات المتعلقة بالمنتج الدوائي منهم مباشرة. 

وهذا أيضا يشمل العديد من المنتجات البيطرية Vertenatiy products في معظم البلدان التي تكون فيها الثروة الحيوانية غنية.

🖌️ Validation (Phase I &II) بمرحلتيه الأولى والثانية: 

وهي عملية التحقق مما إذا كانت الوثائق تستوفي المعايير المطلوبة وفيها قد يتم بعض النقص الدي يتوجب الإرجاع لمقدم الطلب مرة أخرى. 

🖌️ Variation الإختلاف: 

وهي عملية إبلاغ السلطة بأي تغييرات طفيفة أو كبيرة في المنتج الدوائي، وهذا قد يخضع للعديد من الخطوات، فأي تغير في العبوة، أو النشرة الدوائية، أو ظهور عرض جانبي، أو خلل في المنتج، أو تغير المادة الخام، أو مورد الدواء كلها يجب الابلاغ عنها للسلطات التنظيمية. 

🖌️ Renewal of marketing authorization تجديد تصريح التسويق:

هو عملية تجديد ترخيص تصريح التسويق كل خمس سنوات وذلك لمراجعة تسعيره خلال ذلك الوقت، والتأكد من الممارسة المصنعية الجيدة أيضا GMP.

🖌️ Sequence التسلسل: 

هو المستندات الإلكترونية المقدمة في وقت معين من قبل مقدم الطلب كجزء من ملف الدواء الكامل ويجب أن يخضع للتدقيق منذ اليوم الأول في التسجيل ليكون رقم الملف 0000 ثم 0001 وهكذا.

وكل طلب ما بين السلطة التنظيمة ومقدم الطلب يخضع لهذه السلسلة وذلك لمنع التعديل والاضافات وإمكانية التلاعب في البيانات المدخلة. 

🖌️Wave الموجة: 

مجموعة من الاستفسارات من إدارة واحدة أو عدة إدارات يتم إرسالها إلى مقدمي الطلب أثناء عملية التقييم، ويوجد حد أقصى لهذه الموجات وهي بعدد 4 مرات فقط ويجب أن تكون كل الطلبات قد قدمت بطريقة صحيحة لتقليل عدد هذه الموجات قد الممكن.

ما هي عملية تسجيل المنتجات Register process ؟ 

هناك 3 خطوات أساسية في عملية الارسال التي تتم فيها عملية تسجيل الدواء Submissions process وهي: 

✔️الإرسال عن طريق الإنترنت أون لاين لملف الطلب Application form

✔️ملف المنتج Product file عند طريق تسجيل الملف الموحد الالكتروني eCTD 

✔️العينة الدوائية Drug sample

🔴 ملاحظة => كل هذه العمليات في ارسال الملفات خلال خمسة أيام عمل (ما يقارب 22 يوما في الشهر) 

ما هي متطلبات الخطوات الأولى والثانية؟ 

 مقدم الطلب سوف يجب أن يسجل منتجه عبر منصة SDR ثم يقوم بعملية السداد SADAD ثم يظهر الرقم المرجعي للمنتج Reference number وهو الذي دائما ما تطلبه هيئة الدواء والغذاء عند التواصل معها، يليها وجود الرقم المرجعي للملف sequence eCTD "0000”. 

ما هي خطوات الخطوة الثالثة؟ 

يندرج تحتها 4 محاور مختلفة وهي: 

أ) سيتم إجراء التحقق التلقائي Validation في تدقيق صحة المعلومات تلقائيا بواسطة النظام وستتلقى رسالة بريد إلكتروني تشير إلى حالة منتجك (التحقق الفنيtechnical validation)

ب) إذا كان التحقق الفني technical validation صالحا  فسيقوم صيدلي الشؤون التنظيمية بإجراء التحقق من صحة الأعمال Business validation. 

ج) إذا كان بعض ما سبق مفقودا أو غير مرض لمقيمي هيئة الدواء والغذاء، فسيتم إنشاء بريد إلكتروني للإقرار وإرساله إلى مقدم الطلب يوضح أوجه القصور في ملفه لتصحيحها خلال 30 يوما. 

د) إذا تم قبول ملفك، فسيتم توزيع الملف على الإدارة ذات الصلة للتقييم أيضا. 

فأي رد عن أي مساءلة inquiry سوف يخضع لعدد مرجعي جديد sequence number 0001 وسوف يعطي لمقدم الطلب 60 يوما للإجابة عن هذه الاستفسارات. 

واحدة من أهداف الهيئة هو تحسين آداء الردود performance target بحيث يتم الرد عليها خلال 10 أيام فقط ولكن قد تكون المعوقات لذلك إما (تعطل نظام SDR، أو الاجازات، أو استقالة موظفي الهيئة …الخ). 

كيف يتم تقييم المنتج في هيئة الدواء والغذاء السعودية Assessment؟ 

سيقوم مدير المنتج بتوزيع ملف المنتج على ثلاث مجموعات من ناحية الجودة والسلامة والفعالية، ويكون المفتاح لذلك 3 نماذج مختلفة تتعلق بالمنتج النشط الصيدلاني Active pharmaceutical ingredient والمنتج النهائي Finshed produc 

كيف يتم اختبار المنتج في هيئة الدواء والغذاء السعودية Testing ؟ 

1. سيتم إرسال طلب التسجيل إلى SFDA لدى المختبرات المركزية.

2. إذا كانت هناك حاجة إلى مزيد من المعلومات أو التوضيح، فسيتم نشر استفسار إلكتروني من خلال نظام SDR. 

3. يجب على مقدم الطلب تسليم العينات ومعايير العمل إلى المختبرات المركزية التابعة للهيئة SFDA.

لذا أول اختبار يجب أن يجرى قبول وصول أول دفعة للأدوية للسوق First batch.

🔴ملاحظة=> لن يتم إصدار الدفعة الأولى first batch إذا لم تقدم الشركة المتطلبات والاستفسارات التي طلبتها المختبرات المركزية التابعة للهيئة خلال فترة تسجيل المنتج.

كيف يتم تسعير الدواء  بحسب شروط هيئة الدواء والغذاء السعودية Pricing  ؟ 

التسعير هو آخر الخطوات التي يتم البت فيها من قبل اللجنة المختصة بالتسعير وقد يتحدث النظام مستقبلا ليكون في أول الطلبات.

إذا طلبت اللجنة المزيد من المعلومات أو التوضيح، فسيتم إرسال "نموذج استفسار" إلكتروني إلى مقدم الطلب من قبل قسم التسعير من خلال مدير المنتج فيجب استلام الرد في غضون 90 يوما.

الموافقة على التسعير ودخول الدواء للسوق يتم عن طريق لجنة من مختلف القطاعات، وذلك لتقليل فرص تداخل المصالح والانحياز لطرف معين دون الآخر، ويكون القرار النهائي للرئيس التنفيذي لهيئة الدواء والغذاء. 

ما هو الاختلاف ما في تسجيل الادوية ما بين التحقق من التسجيل verification و التسجيل الموجز والمختصر Abridged ؟ 

🖌️ التحقق من التسجيل Verification => عملية تمت فيها الموافقة على منتج وتسويقه من قبل كل من Both الوكالات التنظيمية للأدوية الأخرى؛ إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ووكالة الأدوية الأوروبية (EMA) فمجرد قبولها في هذين الدولتين سيسهل من اجراءات قبولها لدى هيئة الدواء والغذاء السعودية. 

🖌️ التسجيل الموجز للأدوية abridged => عملية تمت فيها الموافقة على منتج وتسويقه من قبل إحدى (واحدة منهما) الوكالتين التنظيميتين للأدوية؛ إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) أو وكالة الأدوية الأوروبية (EMA)، وبسبب طول عمليات الموافقة يتم اختصارها والاكتفاء بواحدة من هذين المنظومتين. 

هل يوجد متطلبات requirements معينة لدى مجلس التعاون الخليجي تختلف عن وكالات الأدوية الأخرى ف في العالم؟ 

نعم يوجد، وهو اختبارات الثابتية للمنتج Stability test وهي التي تعود في موقع الخليج العربي في منطقة جغرافية مختلفة (رطبة، جافة، وحارة) لذا هو إجراء مطلوب في كفاءة الأدوية. 

هل هناك مراجعات للأدوية التي تحظى بأولوية أكثر من غيرها priority ؟ 

نعم يوجد هناك أدوية تحظى بأولوية المراجعة والقبول مثل: 

✔️ الدواء الجديد أو البيولوجي New Drug & Biological : 

تهدف عملية مراجعة الأولويات للأدوية الجديدة والأدوية البيولوجية إلى علاج حالة خطيرة أو مهددة للحياة و/أو توضح إمكانية تلبية الاحتياجات الطبية غير الملباة.

✔️الأدوية الجنيسة أو المشابهة Generic or biosimilar: 

تهدف عملية مراجعة الأولوية للدواء الجنيس أو المشابه بيولوجيا إلى المنتج الذي يعتبر أول عام أو مشابه بيولوجيا للمنتج المبتكر، وسيؤدي ذلك إلى تعزيز توافر availability هذه المنتجات في السوق الدوائي، وسيسهل في نقصان سعر الدواء الأول المبتكر. 

✔️ توفر الدواء Availability:

يتم تقييم طلب مراجعة الأولوية للدواء غير المتاح unavailable في السوق الدوائي حرصا على الصحة المجتمعية.

هل هناك أهداف لقياس الأداء وجعله بكفاءة عالية؟ 

هُناك إهتمام كبير من قبل هيئة الدواء والغذاء السعودية فيما يتعلق بالأهداف والآداء في عملية قبول وتسجيل الأدوية حيث هناك الرغبة بتقليص الوقت الذي يتم قبول الادوية فيه إلى نحو 40% فبدلا من الإنتظار للأدوية البيولوجية وعملية تسجيلها في السعودية التي قد تصل إلى 280 يوما فإن الهدف لاحقا أن تقلل هذه المدة لتكون 112 يوما بدلا من ذلك. 

هل هناك عملية واضحة لما يتعلق بالإعتراضات التي يرغب بها مقدم الطلب Appeal Process ؟ 

نعم يوجد ذلك فيحق لمقدم الطلب الطعن في القرار في غضون 60 يوما تقويميا من خلال تقديم خطاب يتضمن المبررات العلمية الداعمة للاستئناف، بالإضافة إلى دفع الرسوم (من خلال نظام سداد للدفع).

وما يتعلق بالإعتراض على تسعير الدواء ، قد تتفاوض لجنة التسعير pricing committee على السعر المعتمد مع الشركة - إذا لزم الأمر وبناء على طلب مقدم الطلب-. 

ما هي خطوات تجديد تصريح التسويق Renewal of Marketing Authorization ؟ 

✔️ يجب تجديد إذن التسويق كل 5 سنوات.

✔️يجب طلب طلب التجديد في غضون 6 أشهر (40 يوما) قبل تاريخ انتهاء صلاحية شهادة التسجيل.

✔️بالنسبة لمتطلبات التجديد، يتم نشر المبادئ التوجيهية guidelines في موقع SFDA على الإنترنت. 

ما هو شكل النماذج المتبعة الخمسة في نموذج الملف الموحد CTD ؟ 

النماذج الثلاثة وهي قاعدة الهرم مهمة جدا وهي التي تتعلق (بالجودة، والدراسات غير السريرية، والدراسات السريرية) وكلها يهتم بها المقيّم لجودة الملف المقدمة لديه.

فغالب هذه النماذج تتشابه، ولكن المختلف في منطقة الخليج العربي هي تلك المواد المحظورة من الدخول مثل (منتجات الخنزير، والكحول) 

ما هي ميزات وجود نظام موحد ICH بين الدول؟ 

✔️ لديها هيكلة واضحة لملفات CTD والتي يتم إرسالها بصيغة ثابتة لمختلفة المنظمات والهيئات الرقابية على الأدوية. 

✔️ بالتالي سوف تقلل الوقت والجهد المبذول على جمع هذه البيانات وتقييمها بغرض عملية تسجيلها في السوق الدوائي.

✔️سوف تسهل من عمليات التواصل وتسجيل المنتجات الطبية بين الدول، وتبادل المعلومات بطريقة دقيقة، وسريعة، وفعالة.

ما هي طريقة تسجيل الأدوية كملف موحد الكترونيا eCTD ؟ 

يتم تعريف eCTD على أنه واجهة الكترونية لنقل المعلومات التنظيمية إلى الهيئات المنظمة regulatory information مع الأخذ في الاعتبار في الوقت نفسه تسهيل إنشاء التقديم الإلكتروني ومراجعته وإدارة دورة الحياة (جديد وحذف وإلحاق واستبدال append, replace) مع ضمان أرشفة هذه المواد الكترونيا. 

المحاضرة الثانية الجودة في الصناعة الدوائية Quality in pharmaceutical industry 📉

استكمل الدكتور محمد الحوال تدريسنا مادة الجودة أيضا في هذا الأسبوع وهو الأستاذ المساعد في كلية الصيدلة في قسم العقاقير بجامعة الملك سعود تحت عُنوان (التحكم بالجودة فيما يتعلق بالأدوية الخام، والزيوت الثابتة والمتطايرة). 

في بداية المحاضرة أوضح الدكتور أنه يجب معرفة العديد من المعايير (الكمية، والوصفية) لتقييم الأدوية الخام ومن ضمنها: 

✔️ أخذ العينات Sampling :

وهو مفتاح نجاح أي تقييم دوائي عند التحصل عليها والقيام بها بطريقة صحيحة يعني نتيجة صحيحة أيضا. 

✔️الفحص الأولي Preliminary examination : 

وهو الذي يحتاج موظف خبير يعرف حتى بالنظر جودة المنتج أو تدهوره. 

✔️ محتوى الرطوبة Moisture content : 

وفيه قد يتم زيادة وزن المنتج مما يسبب خسارة اقتصادية في استخلاص المنتجات بطريقة فعالة، بالإضافة إلى تحفيز الإنزيمات التي قد تجذب أنواع مختلفة من العفن والبكتريا.

✔️ قيمة الرماد Ash values : 

وهي طريقة تحليلية تستخدم بعد حرق الدواء لتحليل نقاوته وجودته ومستوى الشوائب داخل العينات، فعند وجود مكونات مغشوشة أو ملوثة سيؤثر في جودة المنتج، فالمرجع الأساسي لعملية ضبطها تعود دوما إلى pharmacopeia ، فالمركبات العضوية تحتوي على روابط الكربون التي تحترق، بينما غير العضوية تحتوي على مواد السيليكون التي تبقى حتى بعد عملية حرقها. 

✔️ المواد الغريبة Foreign matter: 

وهي المواد الخارجية التي توجد مع المنتج العشبي التي قد تأتي من التربة، أو أجزاء النبات، أو الحشرات، أو مع التغليف، أو وجود التلوث في المصنع، بالتالي قد تؤثر على سلامة، وجودة، وكفاءة المنتج العشبي الدوائي.

✔️ تراكم المعادن الثقيلة heavy metal accumulation : 

وجود المعادن الثقيلة في المواد العشبية الطبيية يعني احتمالية وجود المواد السامة أيضا، والتي قد تكون في صورتها الطبيعية في الطبيعة إما في الماء أو التربة، بينما في المادة الشعبية قد تتواجد في التربة أو الماء خلال العملية التصنيعية للدواء وهذه المواد قد تكون الرصاص Pa أو الزئبق Hg أو الزرنيخ As والتي قد تضر المخلوق الحي حتى ولو بنسب قليلة low concentration. 

فعند التعرض لها لمدة زمنية طويلة قد تسبب الضرر على الأعضاء الداخلية للجسم، ومراكز الأعصاب، ثم في مراحل متقدمة السرطان. 

فبعض الآليات التي تتبعها المصانع مثل تجفيف المنتجات، وطحنها، واستخلاصها، توجد هناك فرصة لإمتصاص هذه المركبات العشبية المواد المعدنية السامة وبالتالي انتقالها للمخلوق الحي.

واحدة من الحلول لتقليلها جغرافيا هو منع تواجد عدد معين من المنشئات الصناعية (3 مصانع فقط) في مكان واحد، وذلك لتقليل انبعاثات مثل هذه المواد وضررها على البيئة المحيطة وبالتالي الإنسان. 

. ✔️ قيمة عامل الاحتفاظ Rf value : 

هي طريقة تستخدم بتحليل TLC أو chromatography وتسمى stationary phase وهي متابعة حركة المركب في الخليط الدوائي، وهي رياضيا حساب قيمة حركة المركب أو يسمى البقعة spot مقسوما على المذيب والذي يسمى mobile phase في نسبة قيمتها من 0-1.

ففيها يتم تحديد المنتج على وجه الدقة identification واكتشاف المركبات المغشوشة أو الملوثة عن طريقها.

✔️التلوث الميكروبي Micobial contamination: 

هي فرصة تواجد مخلوقات حية دقيقة مثل (البتكريا، الفطريات، العفن، والخمائر) في المركبات العشبية الطبية، وقد يكون ذلك في أي خطوة تتعلق بتجميع المركبات الشعبية، أو حصادها، أو تخزينها، أو تغليفها، أو عملياتها التشغيلية. 

فعند الاصابة بها قد تؤثر على البشر خصوصا لمن لديهم مناعة منخفضة أو حساسية مفرطة، وأشهر هذه الخلوقات إصابة هي Salmonella, E.coli , staph aureus, asperigullis , and candida species، وقد يكون بعضها واضح للعيان، ولكن البعض الآخر لا يمكن رؤيته أو حتى معرفة الخلل بوجود رائحة شاذة، وقد تكون أكثر تواجدها في الحبوب مثل الذرة. 

✔️المواد البقايا السامة toxic residue : 

وهي بقايا قد تهمل إما في عملية تجميع الأدوية بوجود مواد ثقيلة، أو حشرات، أو myotoxin وهي التي تنتجها الفطريات، أو المبيدات الحشرية الضارة جدا

هل هناك تنظيمات عالمية في صناعة المنتجات العشبية؟ 

بموجب لوائح الاتحاد الأوروبي الحالية، لا يمكن تصنيع المنتجات العشبية إلا بموجب ترخيص وفقا "للقواعد والإرشادات لمصنعي وموزعي الأدوية 2007"، على النحو المنصوص عليه من قبل وكالة تنظيم الأدوية ومنتجات الرعاية الصحية (MHRA) البريطانية.

فالأدوية العشبية، التي تعطي متطلبات تتعلق بالتعريف والإنتاج وتحديد الهوية والاختبارات المختلفة للمنتجات العشبية، أيضا ذكر مخلفات المبيدات ومحتوى المعادن الثقيلة والجودة المكروبيولوجية، وعند الضرورة، وضع حدود للتلوث الإشعاعي، فعند وجود مواد مضرة قد تؤثر على DNA وترتبط به بقوة مما قد تسبب عديد السرطانات.

لماذا تحتاج ضبط عمليات الجودة للخبراء عن استخلاص المواد العشبية في العينات خصوصا sampling ؟ 

بسبب الخصائص المحددة للمواد العشبية، ولا سيما افتقارها إلى التجانس homogeneicity  هناك حاجة إلى إجراءات خاصة فيما يتعلق أخذ العينات، ولأنها لا تشبه في طبيعتها المواد الأخرى من الحبوب أو الأقراص فيه تحتاج للخبير.

كيف يتم أخذ عينة من المنتجات التي قد تعرضت للضرر؟ 

✔️ عندما تتكون الدفعة من خمس حاويات أو وحدات تغليف، نأخذ عينة من كل واحدة منهم. 

✔️ من مجموعة  6-50 وحدة، نأخذ عينة من خمس وحدات.

✔️ في حالة دفعات تزيد عن 50 وحدة، ناهذ ما نسبته  10٪ من العينات، وتقريب عدد الوحدات إلى أقرب عدد من مضاعفات 10. 

ما هي الخطوات التالية بعد فتح العينات؟ 

1) بعد الفتح، نفحص محتويات الوحدات المختارة لأخذ العينات من أجل: - الخصائص الحسية (اللون والملمس والرائحة).

2) عرض المواد (الخام raw أو المقطوعة cut أو المسحوقة crushed أو المضغوطة compressed) والتأكد من الخلطات أو المواد الغريبة مثل (الرملة أو جزيئات الزجاج أو الأوساخ) أو العفن أو علامات الاضمحلال، وهو وجود الحشرات. 

🔴ملاحظة => يجب أخذ العينات من أعلى ومنتصف وأسفل الحاوية، The top , middle, and bottom، يجب بعد ذلك دمج العينات الأصلية الثلاث في عينة مجمعة يجب خلطها بعناية لعملية فحصها. 

المحاضرة الثالثة طرق البحث الصيدلانية Pharmaceutical research method 🔍

استكمل معنا الدكتور حمود السبيعي محاضرته   وهو الأستاذ المشارك في الطب الجزيئي وعلم الجينات الدوائي، ونائب عميد الدراسات العُليا والبحث العلمي بكلية الصيدلة في جامعة الملك سعود عن اختبار الفرضيات بجزئها الثاني وهو (اختبار Students T-test الإحصائي). 

يعتبر من المهم إحصائيا معرفة T-Test لأنه سيحدد لك بالضبط الاختلافات المهمة بين المتوسطات في مجموعتين مختلفتين Significant difference  فتظهر أهميته في الآتي: 

• المقارنة بين المتوسطات وهو الذي سيحدد الفاعلية للتدخل Effectiveness of intervention  الذي تم القيام به أو العلاج الذي أضيف في الدراسة البحثية، وذلك بتحليل نتائجها، ومقارنة المجموعتين.
• اختبار الفرضيات بشكل واضح وهيكلي Framework إما يتعلق بفرضية العدم Null hypothesis التي تقول بأنه لا يوجد اختلاف بين المجموعات No difference ، واختبار أيضا فرضية الدراسة الأساسية التي تؤيد فكرة الاختلاف بين المجموعات Significant difference.
• اختبار t-test هو مفيد مع الأرقام والعينات الصغيرة للمقارنة بينها فيما يقارب 20-30 وتكون قوته عالية Robust 

ما هي إذن الفرضيات assumptions التي يجب أن تبنى عليها اختبارات T-test ؟ 

أولا) يجب أن يكون أعداد البشر توزع بطريق عادية ومتساوية Normally distributed

ثانيا) جميع المجموعتين يكون لديهم قيم مختلفة ومتساوية equal variance

ثالثا) يجب أن يكون لكل قيمة من العينة استقلاليتها الكاملة عن الأخرى Independently 

ما هي أنواع اختبارات Student t-Test؟ 

يوجد هناك نوعين من اختبارات T-test وهي : 

1- النوع الأول هو اختبار student t-test غير المقترن unpaired: 

وهو النوع الأكثر شيوعا في اختبارات t-test وهو الذي يقيس الاختلاف بين مجموعتين مختلفتين، فلإختبار T-tset غير المقترن سوف نحسين عن طريق برنامج الاكسيل Excel كلا من (المتوسط mean والانحراف المعياري standard deviation، وقيمة الفوارق Varincce ، وأخيرا درجة الحرية degree of freedom) ثم استخراج قيمة P value وهي نسبة الخطأ الذي قد يؤيد فرضية العدم  إن زادت عن 0.05، أما إن كانت أكثر من ذلك فسوف ترفض فرضية العدم rejected   

مثل (مثل قياس طول الرجال مقارنة بالنساء لعدد 50 شخص من المجموعتين) لاحظ استقلال كل عينة عن الأخرى لإختلاف الأطوال وبإختلاف المجموعتين تماما) 

ستكون فرضية العدم في هذا المثال null hypothesis هو عدم وجود أي اختلاف بين المجوعتين.

بينما الفرضية البديلة alternate hypothesis   سوف تؤيد فكرة الاختلاف بين المجموعتين significant difference. 

ما هي عدد الخطوات لقياس اختبار T-test ؟ 

هناك خمس خطوات يجب اتباعها بعد معرفة السؤال البحثي وقيم البيانات المختلفة وهي: 

أولا) إنشاء كلا من فرضيتي العدم Null hypothesis والفرضية البديلة alternate hypothesis 

ثانيا) تحديد ما إذا كانت البيانات رقمية numeric أو تصنيفية Categories ، بالإضافة إلى معرفة ما اذا كانت بيانات مستقلة أيضا independent وأخيرا إذا كانت غير مقترة أو لا unpaired

ثالثا) نختار المستوى ذو الأهمية Significant level وذلك بحساب قيمة alfa = 0.05 وبما أن هناك اختلاف في المجموعتين سوف يكون لها شكلين مختلفين عند توزيعها على Histogram two tail ثم أخيرا حساب درجة الحرية وهو حاصل مجموع المجموعتين مطروحا منها اثنين degree of freedom أما إن كانت في نفس الإتجاه مثل أسئلة better - less - reducing - more ستصبح في اتجاه واحد لتكون one tail إما في الاتجاه السلبي يسار أو الايجابي يمين.

رايعا) القيام بعمل تحليل البيانات باستخدام برنامج Excel باستخدام قائمة البيانات ثم data analysis والقيام بالتحليل.

خامسا) استخلاص النتائج Draw conclusion وذلك بإستخراج قيمة t-test والتي تسمى T stat والتي يجب أن تكون قيمتها أعلى من T critical two tail لترفض فرضية العدم، وبالإمكان استخدام قيمة p-value أيضا إن كانت في نفس الاتجاه لباقي الأرقام للتأكيد على رفض فرضية العدم null hypothesis.

1- النوع الثاني هو اختبار student t-test المقترن paired: 

وهو النوع الأقل شيوعا من الأول يستخدم مع المجموعات المتماثلة identical population ونفس المجموعات ويعتبر قوي جدا احصائيا لأنه يمثل نفس المجموعة الاختلاف يكون في أن درجة الحرية ستكون لنفس المجموعة وليس لمجموعتين مختلفتين degree of freedom.

أيضا ينبغي الإنتباه ما إذا كانت المجموعة نفسها تقيس اتجاه واحد أو اتجاهين مختلفة one or two taile بمعرفة صيغة السؤال - difference - better - less - reducing - more . 

ونتبع هنا بعد معرفة السؤال نفس الخطوات الخمسة التي كانت مع المجموعات غير المقترنة المذكورة آنفا.

المحاضرة الرابعة سياسة اقتصاديات الدواء والصحة Pharmacoeconomics & health policy 🚨

واصلت في الأسبوع الحادي عشر في مادة الاقتصاديات الدوائية  محاضرتها وهي الدكتورة سيناء بنت عبدالمحسن العقيل، الأستاذة في قسم الصيدلة السريرية في كلية الصيدلة بجامعة الملك سعود وكان عُنوان المحاضرة هو ( استخدام بيانات العالم الحقيقي Ral world data لخلق المعلومات في عملية صنع القرار).

من ممن هم في عملية صنع القرار يحتاجون البيانات المستخلصة من العالم الحقيقي؟ 

هناك العديد من الجهات التي يهمها بيانات العالم الحقيقي مثل: 

صانعي المنتجات الطبيبة، والمسؤولون في التنظيمات والتشريعات الدوائية، والأطباء، والمرضى، ومدراء المستشفيات، والمشترون للمنتجات الطبية، والقادمة الحكوميون. 

فمثل هذه البيانات المستقاة من العالم الحقيقي سوف تساعدهم في دعم القرارات المتعلقة بما إذا كان يجب تطوير التكنولوجيا، والسماح لها في الدخول للسوق، وذلك من أجل الحصول عليها واستخدامها، ودفع ثمنها، مع ضمان التعامل معها بطريقة مناسبة، وأكثر من ذلك أيضا. 

ما هي  الفئات الرئيسية للتكنولوجيا الصحية health technology ؟ 

هناك سبعة فئات رئيسية في التي بالإمكان إدراجها في التقنيات الصحية وهي: 

1) الأدوية مثل: الأسبرين والأدوية التي تستهدف مستقبلات البيتا، والمضادات الحيوية، وأدوية علاج السرطان. 

2) المنتجات الحيوية Biologics مثل : اللقاحات، ومنتجات الدم، والعلاجات الخلوية أو الجينية. 

3) الأجهزة Devices مثل : المعدات واللوازم: على سبيل المثال، جهاز تنظيم ضربات القلب، cardiac pace maker وماسح التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI)، والقفازات الجراحية، ومجموعات الاختبار التشخيصي Diagnostic test kit. 

4) الإجراءات الطبية والجراحية مثل : الوخز بالإبر، وتقديم المشورة الغذائية، والعلاج النفسي، وتصوير الأوعية التاجية coronary angiography ، وإزالة المرارة، وجراحة السمنة، والولادة القيصرية. 

5) برامج الصحة العامة public health : على سبيل المثال، برنامج التحصين، برنامج الوقاية من التدخين المتبناه من قبل الحكومات. 

6) دعم الأنظمة support system : على سبيل المثال، المختبر السريري، بنك الدم، نظام السجل الصحي الإلكتروني، أنظمة التطبيب عن بعد telemedicine system ، كتيب الأدوية drug formuluary. 

7) الأنظمة التنظيمية والإدارية مثل: برنامج الالتزام بالأدوية medication adherance program. 

هل يمكن تقسيم هذه التقنيات بناء على الغرض الصحي منها؟ 

نعم، يمكن تقسيم التقنيات السابقة بناء على أهدافها وقد تكون في خمسة أعداف مختلفة مثل: 

أولا) الوقاية prevention: 

الحماية من المرض عن طريق منع حدوثه، أو الحد من خطر حدوثه، أو الحد من مداه (على سبيل المثال، التحصين، وبرنامج مكافحة العدوى في المستشفيات). 

ثانيا) الفحص العام screening: 

الكشف عن مرض أو عوامل خطر مرتبطة به في الأشخاص الذين لا يعانون من أعراض (على سبيل المثال، مسحة عنق الرحم، ، وفحص التصوير الشعاعي للثدي، واختبار الكوليسترول في الدم).

ثالثا) الفحوصات التشخيصية المحددة Diagnostics:

تحديد سبب وطبيعة أو مدى المرض لدى الشخص الذي يعاني من علامات أو أعراض سريرية (على سبيل المثال، مخطط القلب الكهربائي، والاختبار المصلي للتيفوئيد، والأشعة السينية للعظام المكسورة المحتملة)

رابعا) إعادة التأهيل rehabilitation: 

استعادة وظيفة الشخص المعاق جسديا أو عقليا ورفاهه أو الحفاظ عليها أو تحسينها (على سبيل المثال، برنامج التمرين لمرضى ما بعد السكتة الدماغية، والجهاز المساعد لضعف الكلام الشديد، ومساعدات سلس البول).

خامسا) العلاج التلطيفي المسكن للألم palliative: 

تحسين نوعية حياة المرضى، وخاصة لتخفيف الألم والأعراض وعدم الراحة والإجهاد الناجم عن مرض خطير، وكذلك المشاكل النفسية والاجتماعية والروحية المصاحبة لهذه الأمراض. 

هل يمكن تقييم جودة التقنيات technology في مراحل مختلفة؟ 

نعم، يمكن اختبار وتقييم نتائج هذه التقنيات في عدة مراحل مثل: 

• المُستقبل future => توقعاتها على المدى البعيد أو في مراحلها الأولية المبكرة. 
• التجربة experimental => يخضع للاختبارات المعملية باستخدام الحيوانات أو النماذج الأخرى.
• التحقيق investigationl => يخضع للتقييم السريري الأولي (أي في البشر) لحالة أو مؤشر معين.
• الإنشاء established => يعتبره الأطباء نهجا قياسيا لحالة أو مؤشر معين.
• القديمة التي عفى عليها الزمن Obsolete => حلت محلها تقنيات أخرى أو ثبت أنها غير فعالة أو ضارة بعد علمية استخدامها. 

ما هي البيانات التي يمكن أخذ مصادرها ويمكن استعمالها مع منظمات تقييمات التكنولوجيا الصحية health technology assessments ؟

عند عملية تقييم HTA هي لا تعني تحليها فقط من الناحية الاقتصادية economic وإنما يجب الأخذ بالإعتبار الجوانب الأخرى المتعلقة في الجوانب (القانونية legal والأخلاقية ethics) مثلا اللتي تتعلق بالحكول أو منتجات الخنازير لا تدرس في الخليج العربي، أو وجود بعض الأجهزة يكون ممنوعا وهكذا. 

وجوابا على السؤال نعم يمكن استخدام العديد من الخيارات مثل دراسات meta analysis أو systamatic review , أو RCT’s أو cohort study أو case control study ، أو الدراسات غير المنشورة unpublished data أو تسجيل المرضى patent registries.

ما الذي يعنيه بيانات العالم الحقيقي real world data ؟ 

 بيانات تتعلق بالحالة الصحية للمرضى وتقديم الرعاية الصحية التي يتم جمعها بشكل روتيني من مجموعة متنوعة من المصادر، ثم جمعها في البيئات الطبية في العالم الحقيقي، خارج التجارب العشوائية Random control trails والتي تكون مكملة لها ولكن لا تشبهها supplement.

ما هي أدلة بيانات العالم الحقيقي ؟ 

هي الأدلة السريرية clinical evidence حول الاستخدام والفوائد أو المخاطر المحتملة للمنتج الطبي المستمدة من تحليل بيانات العام الحقيقي. 

ما هي الأمثلة التي يمكن الأخذ بها عند تجميع البيناتات من العالم الحقيقي RWD ؟ 

يمكن أخذها من البينات المسجلة الكترونيا electronic record ، أو منصة تسجيل الأمراض، أو من نتائج المختبرات، أو الصور الاشعاعية، أو الأجهزة القابلة للارتداء وأنظمة المراقبة المنزلية التي تتبع اللياقة البدنية، أو الدراسات المبنية على الأدلة السريرية. 

ما هي أنواع السجلات Registry التي يمكن الأخذ بها عند جمع بيانات العالم الحقيقي ؟ 

• سجلات الأمراض/الحالات (تشمل المرضى الذين يعانون من مرض أو حالة شائعة مثل التليف الكيسي أو السرطان، أو الربو) 

• السجلات الصيدلانية (تشمل المرضى الذين تناولوا منتجا صيدلانيا معينا)

• سجلات التكنولوجيا الطبية (تشمل المرضى الذين تعرضوا لجهاز معين أو تقنية تشخيصية)

• السجلات الإجرائية (تشمل المرضى الذين خضعوا لإجراء طبي أو جراحي معين). 

ما الفرق بين السجلات Registry مقابل السجلات بناء على الدراسات regeistry based study ؟ 

السجلات registry هي طريقة منهجية في جميع البيانات لمجموعة محددة من البشر، أو الحالات لتدخل واضح intervention ويعتبر مستودع يضم لديه معلومات متعددة عن البشر والتي تم أحذها بشكل طوعي منهم، أو من مقدمي الرعاية الصحية، أو من أصحاب المصلحة .

فهذه السجلات تقوم بمراقبة ورصد طبيعة الأمراض، وتقييم العلاج ونتائجه، والتأكد من سلامته ومأمونيته effectiveness.

في المقابل السجلات التي تعتمد على الدرسات registry-based study هي الدراسات المأخذوة من نفس السجلات السابقة registry والتي تم تحليلها وتقييمها، وقد تؤخذ لعمليات التحقق من تساؤل معين من قبل مقدم الرعاية الصحية للتأكد منه،وذلك في تقييم فاعلية العلاج effectiveness وسلامته ، واستخدام نتائجها المردودة على المدى البعيد outcome 

هل يوجد أي تحديات مع استخدام السجلات الصحية الإلكترونية (HER) ؟ 

يوجد هناك تحديات في استخدامها مقابل السجلات لأنها تحتوي على عنصرين : 

✔️بيانات هيكلية (التشخيص، التغيرات الديموغرافية، طلبات الأدوية، طلبات فحوصات المختبر) 

✔️ بيانات غير هيكلية (ملاحظات الأطباء، ملاحظات المتعلقة بخروج المريض من المستشفى)

بالتالي قد تكون عائقا في استخدامها مقارنة بالسجلات registry 

لماذا نحن نحتاج للبيانات والأدلة المأخذوة من العالم الحقيقي RWD/RWE؟ 

هناك أسباب تدعو للأخذ بالبيانات المستقاة من العالم الحقيقي ومنها: 

✔️ عدم اليقين uncertainty حول الأمراض والأدوية التي تظهر مفعولها بعد فترة طويلة الأجل  (50-60 سنة) وذلك بسبب أن التجارب السريرية لا تغطي الآثار مدى الحياة مثل Random control trials فيلجأ لمثل هذه البيانات، يوضح هذا بمثال التقنيات المتقدمة والمعقدة للعلاجات الجينية Gene therapy.

✔️ الكمية المتزايدة من الأدوية الدقيقة والأدوية اليتيمة Orphan medication التي قد تحد من إمكانية إجراء تجارب كبيرة جيدة والتي تكون فيها الأعداد صغيرة في التجارب السريرية لذا يُلجأ إلى بيانات العالم الحقيقي بناء على ذلك. 

✔️الفرق بين أكبر تأثير ممكن (نظريا) للدواء وتأثيره في الممارسة السريرية الفعلية (الفجوة بين efficacy وهي التي ترتبط بالدراسات العشوائية المتحكم بها RCT’s  و EFFECTIVENESS المرتبطة بالبيانات المأخوذة من العالم الحقيقي RWE والتي تحتوي جميع الفئات الصغار والحوامل وكبار السن، والاعراض الجانبية، والتعارضات الدوائية، ومدى الالتزام بالدواء )

✔️أيضا بسبب ارتفاع الاحتياجات الطبية غير الملباة un met medical need قد يتم طلب تكنولوجيات صحية جديدة، مما يؤدي إلى تطوير عمليات الموافقة المعجلة expedited approval processes  التي تخفض كميات ونوعية البيانات المتاحة في وقت عملية HTA ( مثل تعجيل قبول لقاحات COVID 19 ، وعلاج الأمراض النادرة والمستعصية، أو دخول تكنولوجيا متقدمة). 

ما هي أنواع الأدلة من العالم الحقيقي RWD التي تستخدم مع health technologies assessment أو تقييم التقنيات الصحية ؟ 

يمكن استخدام الأدلة المأخذوة من العالم الحقيقي في الأمور التي تتعلق:

• التكاليف Cost

• البيانات الوبائية epidemiological data

• احتمالات الانتقال في النماذج models وذلك في الأستقراء والتحليل الإقتصادي 

•  RWE تلعب دورا تكميليا supplementary  لأدلة RCT أثناء عملية صنع القرار decision making 

ما هي تصنيفات category للأدلة المأخوذة من العالم الحقيقي لما يتعلق بالعلاج أو مقارنة الفاعلية Effectiveness ؟ 

✔️دراسات فعالية العلاج الاستكشافي Exploratory Treatment Effectiveness Studies => 

• لا تفترض وجود تأثير علاجي محدد.

• خطوة أولى للتعرف على فعالية العلاج المحتملة treatment effectiveness

✔️فرضية تقييم دراسات فعالية العلاج (HETE)Hypothesis Evaluating Treatment Effectiveness (HETE) Studies =>   

• تقييم وجود أو عدم وجود تأثير محدد مسبقا

• اختبر فرضية محددة في مجموعة سكانية محددة specific population.

🔴 ملاحظة => عندما يتم تقييم دراسات HETE بالاقتران مع أدلة أخرى، قد تؤدي النتائج إلى توصيات العلاج treatment recommendations  من خلال تقديم رؤى.

ومثال ذلك، حول ما إذا كان تأثير العلاج الذي لوحظ في التجارب السريرية العشوائية RCT’s يعطي نفس النتيجة في العالم الحقيقي حيث يغير الالتزام المنخفض low adherance والعوامل الأخرى فعالية العلاج treatment effectivness 

ما هي التحديدات والقيود عند استخدام البيانات أو الأدلة المأخذوة من العالم الحقيقي RWD/RWE ؟ 

❌ التأثر بالعوامل الخارجية confounding factors مثل الأمراض المزمنة وأثرها، المرضى كبار السن.

❌ تحليل هذه البيانات لا يعني بأن الإرتباط يعني غير مربوط بالسببية association and not causation مثلا لا يعني ضعف النوم عدة   شرب القهوة فقط كسبب رئيسي، ولكن يدخل إما أكل، او ضغوطات وهكذا. 

❌ الانحيازات لنتيجة معينة Bias وهذا قد يعود على جودة الدراسة ودقة أرقامها.

❌ محدودية الدراسة في عدة تعميمها على بقية السكان generalizability.

❌ وجود بيانات مفقودة أو مشفرة بشكل غير صحيح من المصدر missing information.

كيف يتم تقييم أدلة البيانات المأخوذة من العالم الحقيقي بشكل دقيق؟ 

✔️ جودة البيانات Data quality => ما هي مصادر جودة البيانات؟ هل هي مناسبة للهدف من الدراسة؟ وهل تحتوي على جميع وتفاصيل المعلومات للسكان المناسبين؟ 

✔️ الطريقة الاحصائية المتبعة statistical method => هل تم تطبيق الطرق الإحصائية المناسبة للمساعد مع التحيزات المحتملة بحجم عينة كاف؟

✔️ القدرة على تكرار النتائج Reproducibility => هل الدراسة قادرة على تكرار نفس نتائجها على أعداد بشر أخرى؟ 

✔️الاتسام بالوضوح في نهج التحليل الاحصائي Transparency=> هل محتوى الأدلة واضحة وسهلة القراءة؟ 

لماذا تعتبر  مصدر البيانات مهمة Relevance ؟ 

• هناك اختلافات في ممارسة الطب في جميع أنحاء العالم وبين أنظمة الرعاية الصحية في البلدان المختلفة. 

• يمكن أن يختلف المرضى في أنواع مختلفة من برامج دفع الرعاية الصحية التجارية أو الحكومية في مجموعة من الخصائص، مثل العمر والوضع الاجتماعي والاقتصادي والظروف الصحية وعوامل الخطر وغيرها من الارتباكات المحتملة Confounders. 

•  عوامل مختلفة في أنظمة الرعاية الصحية وبرامج التأمين، مثل تصنيف الأدوية (تصنيف أدوية الخط الأول للمرض والخط الثاني) 

• من المهم أيضا تحديد ما إذا كانت مصادر البيانات تغطي جميع السكان ذوي الصلة بالدراسة.

ما الذي توصي فيه هيئة الدواء والغذاء الأمريكية بهذا الخصوص لأهمية مصادر البيانات من العالم الحقيقي ؟ 

• يجب تحديد أسباب اختيار بيانات العينة مصدرها بدقة بغرض تحديد أيضا الفرضية الصحيحة. 

• المعلومات الأساسية حول نظام الرعاية الصحية، بما في ذلك  التشخيص والعلاجات المفضلة للمرض المعني دراسته، ومدى صحة جمع هذه المعلومات والتحقق من دقتها في مصادر البيانات المقترحة.

• وصف لممارسات الوصفات والاستخدام في نظام الرعاية الصحية. وهنا يجب فهمها جيدا ثم الحكم عليها بطريقة منطقية وواقعية. 

ماذا عن البيانات المفقودة Missing data ؟ 

من الممكن أي يكون هناك فقدان للمعلومات بسبب: 

طلب الطبيب في المشفى ولكن الممارس الصحي لم يقم به، أو لم يجمعه، أو نتيجته كانت خاطئة وهكذا ..  

المحاضرة الخامسة اكتشاف الأدوية والتطوير ما قبل السريري Drug discovery & preclinical development 🪩

في الأسبوع الحادي عشر قام بتدريسنا مرة أخرى الدكتور محمد العنزي وهو الأستاذ المساعد بكلية الصيدلة بجامعة الملك سعود في قسم الكيمياء الصيدلية وكان عنوان المحاضرة حول (تقييم كلا من امتصاص، وتوزيع، والعملية الأيضية، والإخراج للأدوية). 

وفيها تمكن للباحثين في الدراسات السريرية من اتخاذ قرارات بشأن ما إذا كان ينبغي اختيار  الدواء كمرشح في الكيمياء الطبية المبكرة ومرحلة تحسين اكتشافه ومثل هذه الدراسات في معرفة خصائص الدواء ستعرفهم على: 

✔️التأكد من الدراسات السمية للدواء

✔️دعم تقييم كلا من سلامة الدواء قبل استخدامه للبشر

✔️توفر بيانات قياس الجرعات البشرية عند قدموهم للعيادات لاحقا. 

✔️وتسطيع عن طريقها احتماليات حدوث التعارضات الدوائية 

أولا) الإمتصاص Absorption: 

وتعريفها ببساطة هو حركة الدواء من موضع أخذه نحو مجرى الدم مباشرة. 

يُشير مصطلح النفاذية السلبية passive permeation إلى أن معظم الأدوية  تستطيع المرور عبر الحواجز البيولوجية مثل التي تكون موجودة في الجهاز الهضمي، أو سطح الجلد، بدون بذل جهد إضافي مساعد في عملية مقل الأدوية عبر ناقلات البروتين.

ولتحقيق ذلك يجب أن يكون الدواء يتمتع بالذوبانية في الوسط الدهني Lipophilicity ، ولكن هناك جزء آخر من الأدوية يحتاج إلى وسط ناقلات في عملية ذوبانها في الجسم carrie-mediated transport.

فكل دواء مختلف عن الآخر في خصائصه وبناء على ميزاته الداخلية هو يلعب دورا مهما في طريق امتصاص الدواء مثل : 

✔️الصفات الفيزيائية/ الكميائية Physicochemical مثل وزنه الجزيئي، وذوبايته وعدم تقبله للماء hydrophobic.

✔️الخصائص الفيسولوجية Physiological مثل تدفق الدم، وحركة الأمعاء، والنفاذية الخلوية.

✔️الخصائص الكيميائية الحيوية Biochemical (على سبيل المثال، التدفق efflux، التمثيل الغذائي). 

ما هو أنواع الدراسات في الإمتصاص الدوائي Absorption؟ 

هناك عدة أنواع للدراسات في الإمتصاص ومنها: 

1) الذبان في الوسط المائي Aqueous solubility :

هناك عدة معايير تحدد في هيكل وتصميم الدواء لتحدد ذوبانيته في الماء مثل (المحبة الدهون، والترابط الهيدروجيني، والحجم الجزيئي، والطاقة البلورية، وقابلية التأين). 

فمحتوى الدواء يتأثر بدرجة الحموضة ph والمذيب، والمواد المضافة، وقوة الرابطة الأيونية والحرارة كذلك.

2) فحوصات نفاذية الأمعاء  intestinal permeability : 

يوجد هناك أربعة طرق للنفاذية عبر الأمعاء وهي :

✔️الامتصاص عبر الخلايا Transcellular absorption => تذوب فيها الأدوية المحبة للدهون Lipophilic drug مثل (الاستيرويد Sreroidrs). 

✔️الامتصاص شبه الخلوي Paracellular absorption => الأدوية المحبة للماء تستيطع المرور عبر الثغرات الموجودة Gaps بين الخلايا في the intestinal epithelium. 

✔️الامتصاص بواسطة النواقل Transporter-mediated absorption => الجزيئات الصغيرة المهمة في المغذيات والمحبة للماء مثل (السكر و الأحماض الأمينية) تم تطوير بروتينات محددة فيها لاعادة امتصاص هذه المركبات.

✔️التدفق بواسطة النواقل Transporter-mediated efflux => هذه هي آلية الجسم للحد من امتصاص xenobiotics وهو وسيلة دفاعية في انتقال الدواء من الداخل للخارج. 

ما هي التقنيات التي تستخدم في تقييم امتصاص الأمعاء للأدوية؟ 

هناك طريقتين وهما:

أ) فحوصات زراعة الخلايا في المختبر In vitro cell culture assays ومن أمثلتها: 

Cacao-2 cells تحاكي خلايا سرطان القولون البشري والذي يحاكي في تصميمه ظهارة الغشاء المخاطي المعوي intestinal mucosal epithelium  وهو النموذج التجريبي الأكثر "اكتمالا"، وفيه تعطى المغذيات والبيئة التي تتكاثر فيها البيئة السرطانية مما يساعد في زيادة أعداده داخل الخلية. 

ب) الكيس المعوي معوي من أي وقت مضى ومثاله:

في هذه التكنولوجيا، يمكن تحويل الأجزاء المعوية من الداخل إلى الخارج (بشكل جزئي وحقيقي Everted)، مع ربط كلا الطرفين لدراسات الامتصاص المعوي، ويتم وضع محلول دوائي فيه، ويتم فيه قياس درجة الامتصاص في تجويف الأمعاء والذي بدوره ينتقل للدورة الدموية. 

وهو أفضل في محاكاة الطبيعية البشرية من نموذج Caco-2 السابق.

ثانيا) توزيع الدواء Distribution:

ليس جميع الأدوية تنتقل بشكل متساوٍ بمجرد امتصاص الدواء نحو التدفق الدموي تناقل لمرحلة أخرى مختلفة من مجرى الدم إلى هدفها النهائي داخل الجسم، فما يحدد توزيع الدواء داخل الجسم عدة عوامل ومنها: 

✔️الخصائص الفيزيائية/الكيميائية للمركب

✔️القدرة على التغلغل في الأنسجة والخلايا

✔️تدفق الدم في الأنسجة

✔️الإرتباط بالبروتينات داخل الجسم

✔️تواجد النواقل المخصصة للأدوية 

فأنواع الدراسات السريرية للتوزيع قد تشمل الإرتباط ببلازما البروتين في المختبر Vitro. 

فالإرتباط ببلازما البروتين عامل مهم جدا يؤثر على كل من (الفاعلية، والعملية الأيضية، وتوزيع الدواء وحركيّته أيضا).

لأن المهم ليس الذي يرتبط بالبروتين فقط، وإنما الدواء الحر Free drug الذي يكون في الجسم دون ارتباط وهو الذي يحدث عملية التأثير في الجسم. 

ففعالية الدواء drug efficacy يحدد بتركيز الدواء الحر free drug الغير مرتبط ببلازما البروتين أكثر من مجموع تركيزه في البلازما. 

فالدواء للمرتبط بشكل عارم في بلازما البروتين يصبح الدواء الحر قليل في الجسم بالتالي تأثير الدواء يكون محدود أو منعدم، لذا المعلومات المتعلقة بجزء الدواء الحر ضرورية لتطوير الدواء وقد تكون مفيدة في الارتباط بالفعالية في الجسم الحي Vivo efficay. 

هل هناك طريقة لتحديد المركبات التي ترتبط ببلازما البروتين؟ 

نعم يوجد هناك طريقة دقيقة ومعتمدة تسمى الفصل الغشائي السريع Rapid equilibrium dialysis (RED) وفيها  تحديد الدرجة التي يرتبط بها المركب ببروتينات البلازما، ويوضع معها مركب متعادل buffer مثل isotonic sodium phosphate في درجة حرارة 37 مئوية لمدة أربع ساعات. 

ثالثا) العملية الأيضية للدواء Drug metabolism: 

يجب أن تخضع لنظام انزيمي الذي يتحول فيها الدواء من مركب محب للدهون lipophilic إلى دواء يخرج بسهولة ليكون محب للماء hydrophilic ومعدلها في المدة والشدة يعتمد على أثرها الدوائي pharmacological action

ما هي الفحوصات التي تستخدم لقياس أيضية الدواء في الجسم؟ 

تمثل فحوصات المختبر vitro النهج الأكثر فعالية لتقدير التماثل البشري داخل الجسم vivo في العملية الأيضية، فهناك ثلاث طرق مختلفة تشمل: 

✔️ميكروسومات الكبد البشرية Human liver microsomes

✔️خلايا الكبد البشرية Human hepatocytes وفيها الإنزيمات المفرزة في الكبد

✔️CYP450 inhibition إنه مؤشر مهم لما إذا كان المركب الجديد قد يكون له تأثير على العملية الأيضية لدواء موجود يمكن تناوله بشكل مشترك مثل (تعارضات الأدوية) وما يزيد تكسرها أو يزيد تفاعله وهكذا.

ويمكن قياسها إما: 

✔️ثباتية الاستقلاب metabolic stability وتعطي نتيجة عن العمر النصفي للدواء.

✔️الأيض التنميطي  Metabolite profiling وفيها تحديد الأكثر أيشية بإستخدام spectrometer وفيها قياس سمية الدواء ونشاطه أو تعارضاته

رابعا) الإخراج excretion : 

هو خروج الدواء بدون شحنات إما بالتبول، أو العصارة الصفراوية، أو البراز، أو خروج الهواء من الصدر، أو التعرق. 

وقد يكون بالنفاذية السلبية عن طريق الكلى glomerular filtration 

النهاية 🔚

استغرقت مني هذه النشرة وقتا طويلا في إعدادها، كتابة وتحريرا ومن ثم تلخيصها لك على هذا القالب، إن وجدت فيها فائدة تعود عليك بالنفع يمكنك رد هذا الجميل بمشاركة هذه النشرة للمهتمين بها الآن عبر ملف النشرة. 

إن كان هناك أسئلة تتعلق بكل ما ورد أعلاه  أو اقتراحات للتطور من النشرة، وإضافة أفكار لها يمكنك مراسلتي عبر البريد الإلكتروني [email protected]. 

أيضا يمكنك متابعتي عبر وسائل التواصل المختلفة عبر الرابط. 

يوم سعيد أتمناه لك 🙏🏼

كواليس النشرة 📸